EBUS-TBNA在不同肺部疾病中的臨床應用

鄧濤 傅煒萍

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥二科 650032

2004年Yasufuke等[1]進行的第1例凸性探頭支氣管超聲(convex probe endobronchial ultrasound，CP-EBUS)下針吸活檢，并在肺癌淋巴結分期及縱隔樣變病變中得到高診斷率。自此，CP-EBUS不僅成為判斷肺癌分期的標準工具，也成為判斷結節(jié)病等特發(fā)性肺病分期的標準工具[2]。超聲內(nèi)鏡引導下的經(jīng)支氣管針吸活檢術(endoscopic ultrasound-guided transbronchial needle aspiration biopsy，EBUS-TBNA)是柔性支氣管鏡發(fā)明以來重要的進步之一。本文總結近幾年相關文獻，對其在肺部及肺周疾病的臨床應用及進展進行敘述。

1 EBUS-TBNA對肺癌的分期及縱隔淋巴結的診斷

1.1 EBUS-TBNA用于肺癌診斷及分期 當前，對于不同類型肺癌為主的縱隔病變及肺外周腫瘤的診斷，縱隔鏡被認為是診斷的“金標準”[3]，但由于其手術檢測創(chuàng)傷較大、費用較高、術后縱隔粘黏較為普遍、重復檢查困難等，縱隔鏡檢查尚未得到較為理想的普及。而EBUS-TBNA方便操作、創(chuàng)傷小，而且并發(fā)癥少，有良好的準確性與特異性，具有重要價值[4]。英國皇家醫(yī)學團隊進行了一項開放、實用、隨機對照試驗，招募了接受CT掃描并懷疑為Ⅰ～ⅢA期肺癌的133例患者，隨機分配到EBUS-TBNA組或常規(guī)診斷、分期(CDS)組，以便進一步研究和分期。CDS組57例(86%)診斷為肺癌，EBUS-TBNA組50例(89%)診斷為肺癌，2組非小細胞肺癌患者的臨床分期差異無統(tǒng)計學意義；EBUS-TBNA的敏感度為92%，陰性預測值為90%，診斷準確率為95%。這是首個顯示EBUS-TBNA單獨對肺癌患者臨床結局影響的隨機試驗，結果表明在胸部可疑肺癌患者的CT掃描后，采用EBUS-TBNA作為早期的檢查方法，可以在一次檢查中提供診斷和準確的肺癌及淋巴結分期。與傳統(tǒng)的診斷和分期策略相比，這將減少治療決策的時間，并可能提高肺癌患者的生存率，而無需額外費用[5]；EBUS-TBNA能夠成為疑似肺癌患者的早期主要診斷方法，而不僅是縱隔鏡檢查的替代方法。隨后，李強等[6]在聯(lián)合帶鞘管的支氣管腔內(nèi)超聲徑向探頭技術及EBUS-TBNA診斷肺癌試驗中發(fā)現(xiàn)，帶鞘管的支氣管腔內(nèi)超聲徑向探頭技術聯(lián)合EBUS-TBNA是一種安全有效的微創(chuàng)診斷方法，在診斷肺癌的同時也完成了肺癌的分期，大大提高了操作及后續(xù)治療的效率，驗證了英國團隊的報道。Sorger等[7]報道的電磁導航和多模成像技術，使超聲支氣管鏡和超聲圖像的電磁跟蹤允許在導航軟件中融合術前CT和術中超聲，并在導航軟件中顯示，提高了EBUS-TBNA的效率。近年來的各種研究表明，隨著配套的超聲圖像成型技術及虛擬導航，再到電磁導航等各項技術成熟，提高了EBUS-TBNA診斷率的同時也增加了病灶取材的精確性。目前晚期非小細胞肺癌的治療依賴于腫瘤的表型亞分類和基因型分析，EBUS-TBNA獲得的標本可用于分子生物學檢測，提供較為理想的組織學或細胞標本[8]，并能進一步行分期及分型，為后續(xù)治療提出可行依據(jù)。

1.2 EBUS-TBNA用于肺癌淋巴結診斷 EBUS-TBNA是通過對所有可見淋巴結站的系統(tǒng)評估來完成的。活檢標本取自擴大的淋巴結和解剖上引流肺癌原發(fā)病灶的淋巴結。這種方法對淋巴結分期的敏感度達到92%，而PET-CT對淋巴結分期的敏感度為74%。全球多個研究機構已證實，EBUS-TBNA對于肺癌縱膈分期具有重要的臨床意義[9]。Yasufuku等[10]比較了EBUS-TBNA和縱隔鏡對可能可切除的136例非小細胞肺癌患者的縱隔淋巴結分期的影響，分別采用EBUS-TBNA和縱隔鏡對每例患者平均取3個和4個淋巴結站，兩者在縱隔分期方面有良好的一致性，特異度和陽性預測值均為100%；EBUS-TBNA對縱隔淋巴結分期的敏感度、陰性預測值和診斷準確率分別為81%、91%、93%，縱隔鏡則分別為79%、90%、93%，該研究發(fā)現(xiàn)EBUS-TBNA和縱隔鏡在確定病理縱隔分期方面差異無統(tǒng)計學意義，且EBUS-TBNA無并發(fā)癥，表明EBUSTBNA可以替代可能可切除的非小細胞肺癌患者的縱隔鏡檢查。隨后，羅為展等[11]報道的一項對29例患者(共43枚淋巴結)經(jīng)支氣管鏡實時超聲彈性成像診斷肺門縱隔淋巴結性質(zhì)的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，敏感度70.83%，特異度84.21%，準確度76.74%，表明經(jīng)支氣管鏡實時超聲彈性成像技術有助于肺門縱隔淋巴結良惡性的鑒別診斷。結合支氣管鏡實時超聲彈性成像技術的特點，若支氣管鏡超聲彈性成像技術可以聯(lián)合一般的支氣管超聲做針吸活檢術，術中經(jīng)超聲彈性成像技術處理的圖像有助于支氣管內(nèi)鏡醫(yī)師對氣管周圍惡性病灶的判斷，更加準確地取材病理組織，進一步提升EBUS-TBNA的臨床診斷率，減少假陰性。縱隔淋巴結的PET-CT檢查對于肺癌的分期和胸外惡性腫瘤的縱隔擴散有重要意義，但由于病灶存在良性疾病和炎癥活動的混雜可能性，導致其假陽性高，并且無法獲得病灶組織，無病理結果進一步明確診斷。雖然與CT和PETCT相比，EBUS-TBNA敏感度、特異度更高，但對于影像學表現(xiàn)出高度懷疑惡性轉移的淋巴結，即使超聲內(nèi)鏡檢查結果陰性，行外科檢查也是必要的[12]。

1.3 EBUS-TBNA對于葉間淋巴結的診斷應用 經(jīng)支氣管鏡針吸活檢(transbronchial needle aspiration，TBNA)是呼吸內(nèi)科較常用的一種支氣管鏡下診斷技術。TBNA穿刺較多的部位為2組、4組、7組和10組淋巴結。而支氣管葉間淋巴結(11組)因其較小且周邊血管較多，在穿刺中具有較高的出血風險。作為不明原因縱隔淋巴結腫大診斷“金標準”的縱隔鏡，由于創(chuàng)傷較大且無法獲取隆突下(7組)、肺門(10組)、葉間(11組)淋巴結而存在一定的局限性。因此臨床上對于11組淋巴結的穿刺常使用定位更為精 確、創(chuàng) 傷 小 的EBUS-TBNA[13]。早 在2013年，Yasufuku等[14]對EBUS-TBNA檢測肺周淋巴結準確區(qū)域進行了研究報道，肯定了EBUS-TBNA對于不明原因縱隔淋巴結腫大特異度、敏感度均優(yōu)于TBNA，認為EBUSTBNA是診斷肺癌葉間淋巴結轉移安全、實用的技術。然而，由于EBUS-TBNA探頭旋轉角度使所獲區(qū)域有限，獲取到的細胞或組織數(shù)量、大小均存在劣勢，雖然對良惡性的鑒別影響不大，但常會出現(xiàn)病理分型困難的情況，所以EBUS-TBNA對于葉間淋巴結的診斷價值尚有局限。Wada等[15]進行了豬模型中新的薄層CP-EBUS和用于采集N1淋巴結樣本的抽吸針評估，在所有被評估的支氣管(n=9)中，薄層CP-EBUS比當前的CP-EBUS有更大的范圍(內(nèi)窺鏡可見范圍14.7 mm，最大范圍16.0 mm)，能夠在遠處看到1～3個遠端分叉，具有良好的可操作性，改善了對周圍支氣管的可及性，并且能夠使用專用的抽吸針采集肺葉和節(jié)段淋巴結。由于CT檢查的普遍性和近年來微創(chuàng)手術的發(fā)展趨勢，早期肺癌的診斷越來越受到重視，而節(jié)段切除術在不久的將來有可能應用于此類病變，準確的N1淋巴結診斷是保證節(jié)段切除成功的必要條件。因此，薄層CP-EBUS可能將是一種有利于對N1淋巴結進行全面系統(tǒng)評價的工具，有助于節(jié)段切除的選擇，但需進一步完善相應的設備工具，更加方便的操作角度、操作系統(tǒng)和圖像處理。

2 診斷良性縱融淋巴結腫大疾病

2.1 診斷結節(jié)病 結節(jié)病是一種高度變異的肉芽腫性多系統(tǒng)綜合征，嚴重影響人體的健康及生活質(zhì)量，特別是在經(jīng)濟困難的人群中，結節(jié)病的發(fā)病率和嚴重程度都更高。結節(jié)病的診斷需排除肺癌縱隔淋巴結轉移、淋巴瘤、淋巴結結核、轉移瘤等。新的超聲及磁共振成像技術對結節(jié)病受累器官和疾病活動的評估更加敏感，運用范圍更加廣泛[16]。張紅等[17]進行的超聲支氣管引導下針吸活檢對結節(jié)病的臨床診斷價值試驗中，共納入縱隔淋巴結影像學異常者107例，其中17例確診為結節(jié)病，14例針吸涂片陽性，確診率82.3%(14/17)，結果表明EBUS-TBNA對于結節(jié)病的診斷安全有效，但替代傳統(tǒng)的TBLB，尚有待探討。Dhooria等[18]在篩查的171例受試者中共有133例結節(jié)病患者入組(平均年齡43.5歲，47.3%為女性)，根據(jù)淋巴結內(nèi)抽吸10次和20次隨機分為組1、組2，平均每例受試者抽取2.8個淋巴結(組1：2.8，組2：2.7，P=0.37)，每組平均每個淋巴結2.1次通過(P=0.60)，組1(52/65，80.0%)和組2(57/68，83.8%)的EBUS-TBNA診斷率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.65)，分別有96.9%和97.1%的受試者獲得了足夠的抽吸物(P=1.00)。2組在手術時間、嚴重出血的受試者比例或并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計學意義。結果表明EBUS-TBNA對結節(jié)病有良好的敏感度及特異度，所取標本充分；并且在淋巴結內(nèi)進行10與20次抽吸比較時，其診斷率和標本充分性差異無統(tǒng)計學意義，表明EBUS-TBNA對結節(jié)病診斷率的高穩(wěn)定性，可作為臨床主要診斷方法。

2.2 診斷淋巴瘤 對于原因不明的縱隔淋巴結腫大，淋巴瘤并不罕見。淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，對于縱隔受累的惡性淋巴瘤往往難以診斷，而EBUSTBNA在微小創(chuàng)傷的情況下可以進行組織活檢，對淋巴瘤作出診斷。Dhooria等[19]報道了一項EBUS-TBNA在縱隔淋巴瘤中的診斷價值試驗，多個研究中心進行的4 803例EBUS-TBNA檢查中92例(1.9%)疑似或證實為淋巴瘤的受試者被納入研究。受試者的年齡為42.5(18.6)歲；23例(25%)為女性。大多數(shù)受試者(94.6%)在中度鎮(zhèn)靜下進行手術，常用21 G針(62%)。87例(94.6%)獲得足夠的標本。EBUS-TBNA作為一種可接受的初發(fā)縱隔淋巴瘤檢測方法，對疑似新發(fā)或復發(fā)性淋巴瘤患者的敏感度為73%。在疑似淋巴瘤的診斷算法中，因為EBUSTBNA有助于避免其他侵入性診斷程序，是一項有用的研究。EBUS-TBNA所取標本可以良好的用于免疫細胞化學、細胞遺傳學、流式細胞術等分析。對于惡性淋巴瘤分型、后續(xù)化療方案的制定、淋巴結壞死程度評估具有重要價值。

2.3 診斷肺結核 診斷肺結核最常見及最簡單的方法是痰涂片檢查抗酸桿菌，但這種方法僅對肺實質(zhì)結核有效，對結核性淋巴結炎效果不佳。雖然肺部增強CT可顯示腫大淋巴結病灶大小及位置，但因無病理結果支撐，無法依據(jù)影像結果作出診斷。雖然可以通過外科手術方式取得病理組織，但由于該方法費用高昂，創(chuàng)傷大，患者不一定能耐受，致使中、基層醫(yī)院難以開展。對于常規(guī)的支氣管內(nèi)結核，根據(jù)影像學及支氣管鏡下表現(xiàn)，可以采用經(jīng)支氣管肺活檢術活檢作出診斷，但當僅有縱隔及肺門病變而無肺實質(zhì)病灶時，支氣管鏡下刷檢及肺泡灌洗物查抗酸桿菌及培養(yǎng)陽性率極低，經(jīng)支氣管肺活檢術直視下難以取材，且耗時長，易延誤病情。Sun等[20]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EBUS-TBNA對肺周結核的敏感度為85%，特異度為100%，陽性和陰性預測值分別為100%和75%，準確率為90%；多因素logistic分析表明，結核流行區(qū)域是肺結核的獨立危險因素(P＜0.05)。在結核流行區(qū)域之外的患者行傳統(tǒng)的痰液涂片、培養(yǎng)等檢測方式陽性率將會降低，而EBUS-TBNA受影響較小，表明EBUS-TBNA診斷可疑縱隔內(nèi)結核方面具有較高的診斷價值[21]。

2.4 診斷縱隔囊腫合并感染 前腸囊腫占縱隔囊性病變的50%以上，其中支氣管囊腫最常見。但傳統(tǒng)的影像學表現(xiàn)并不一定能診斷囊腫，因為充滿液體的病變常表現(xiàn)為腫塊。在胸部X光片上縱隔囊肺表現(xiàn)為不透射線的影像，在CT上表現(xiàn)為低衰減病變，在MRI T2信號上表現(xiàn)為高強度；Aravena等[22]進行的一項EBUS-TBNA對縱隔囊腫診斷價值的研究共納入符合入選標準患者26例，最終結果經(jīng)病理學診斷，其中支氣管囊腫4例，胸膜心包囊腫3例，不確定囊腫19例，EBUS-TBNA診斷率為76.9%(20/26)，其中1例EBUS-TBNA術后出現(xiàn)炎性心包炎，其余受試者無并發(fā)癥。雖然手術切除仍然是診斷和治療縱隔囊腫最明確的方法，但EBUS-TBNA是一種潛在的縱隔囊腫診斷和治療工具，所獲標本可以行細胞脫落學檢測或細菌培養(yǎng)，排外腫瘤相關疾病，獲取病原體，為診斷及后續(xù)治療提供依據(jù)。

3 總結

EBUS-TBNA是一種對于肺部疾病有價值的臨床檢查技術，可以廣泛地在支氣管病和縱隔疾病領域采用，與常規(guī)CT、PET/CT等影像技術比較，超聲下的縱隔區(qū)域淋巴結病灶更加直觀，并能獲取標本進行檢測。而與常規(guī)的TBNA相比，EBUS-TBNA有實時超聲引導，盡可能的避免了出血的風險，定位更加精確，診斷率高，減少了不必要的手術及經(jīng)皮肺穿刺活檢等較大風險的有創(chuàng)操作。EBUS-TBNA不僅能用于肺組織疾病，也可適用于淋巴瘤、縱隔囊腫等肺外的胸部其他疾病的診斷，并且具有較高的診斷率。EBUS-TBNA所獲病理組織可用于宏基因檢測技術、免疫細胞化學、細胞遺傳學等多種技術檢測以明確病理分型，達到更好的治療效果。超聲探頭的微型化和類型的多樣化，使其操作更加靈活，擴大了探測和采樣的范圍，使EBUS-TBNA的應用更加廣泛。但EBUS-TBNA仍有不低的漏診率，目前尚未有任何研究機構明確表示在縱隔病變中可以取代傳統(tǒng)的縱隔鏡。EBUS-TBNA、經(jīng)超聲支氣管鏡引導下肺活檢、帶鞘管的支氣管腔內(nèi)超聲徑向探頭活檢等結合鏡下導航或術前圖像融合技術都在飛速發(fā)展，可能需整合這些技術的優(yōu)點，實踐于臨床，改進于臨床，并在定位、標本、取樣物等方向總體前進才能做出更有效的檢測技術。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突