雙能CT在非小細胞肺癌中的應用進展

呂瑞 程夢詩 王良興

溫州醫科大學附屬第一醫院呼吸內科 325000

原發性支氣管肺癌簡稱肺癌，是指起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌的80%[1]。肺癌是全世界癌癥致死的首要原因。據統計，全球每年有210萬人新發肺癌，有180萬人死于肺癌[2]，因此肺癌的早期診斷與治療對于降低病死率具有重要意義。目前用于初步診斷肺癌的影像學檢查包括胸部平掃CT、增強CT、PET/CT等。胸部平掃CT基于簡單的形態學特征區分良惡性結節，然而兩者的影像學特征有較大重疊，可能導致錯誤診斷。用增強CT評價腫瘤血管性有助于良惡性病變的鑒別，一般來說，惡性結節的增強程度往往比良性結節更大。既往研究報道，20～60 HU的增強程度是惡性結節的預測范圍；而肺結節增強≤15 HU傾向良性病變。增強CT的局限性是在炎性病變與惡性腫瘤的鑒別中假陽性率高，在評估小結節時測量誤差較大。18F-FDG PET/CT能夠同時提供病灶的解剖形態和功能代謝信息，且為全身掃描，因此對肺癌的檢測敏感度較高，但特異度有限，同時考慮到費用昂貴和設備的普及程度受限，故目前尚未廣泛應用。近年來，隨著雙能CT技術的逐步成熟，其物質分離技術和物質識別與定量技術在腫瘤檢測、病變定性、療效評價等方面表現出一定優勢。本文就雙能CT的技術參數及其在NSCLC臨床應用綜述如下。

1 雙能CT

1.1 基本成像原理 CT圖像是物質對X線吸收的反映，常規CT用于成像的X線是混合能量射線，所以獲得的CT圖像表現的是混合能量的平均效應，且物質對不同能量X線的吸收具有選擇性，低能量會被吸收的更多，導致圖像的硬化偽影，影響CT對物質的區分和成像效果，由此促進了雙能CT的發展。

雙能CT(也稱能譜CT)使用兩種不同水平的管電壓[一般是80千伏峰值(kilovolts peak，k Vp)和140 k Vp]，利用物質在不同X線能量下產生不同吸收的原理成像。任何物質都有其對應的吸收曲線，而且這種吸收曲線能用兩個能量水平來完整表達，物理學家引入基礎物質的概念，利用一對基礎物質對X線的吸收來表達我們需要了解的物質的X線吸收情況，通過獲得兩種基礎物質在相同能量X線下的密度值定量地反映未知物的組織成分。

1.2 采集方式 目前應用于臨床和正在開發的雙能CT采集技術有以下6種：(1)以雙球管同時產生高、低能量X線為技術核心的雙源雙能CT；(2)以單一球管發生器實現高、低能瞬時切換為技術核心的單源瞬時k Vp切換雙能CT；(3)采用雙層探測器分別接收高、低能量投影，探測器之間用濾波片分隔的雙層探測器雙能CT；(4)由單光源、雙探測器和一個由金和錫組成的濾光片構成的雙光束雙能CT；(5)采用高、低能量X線依次掃描進行空間匹配的續貫掃描雙能CT；(6)以精確計數光子數量實現能量解析的光子探測器為技術核心的光子計數掃描儀[3-7]。

1.3 圖像后處理 雙能CT不僅可以提供更加優質的組織器官解剖結構信息，通過后處理技術，還可以實現物質分離、單能量成像、能譜曲線和有效原子序數等功能。

1.3.1 物質分離 如前所述，任何結構或組織都能通過兩種基物質的X線吸收來表達，即可以利用基物質對的密度值達到物質分離的目的。醫學上最常用的基物質是碘、水和鈣的相互組合，碘基圖中的碘濃度可以提供組織的強化信息；去除碘的水基圖得到的虛擬平掃圖像可代替常規平掃圖像，減少輻射劑量；碘/鈣分離圖像可以去除鈣化偽影，有助于準確地評估血管狹窄程度。

1.3.2 單能量成像 低能量水平可以提高圖像的密度分辨率，有助于病灶的顯示，高能量水平會降低圖像對比度，但可以去除金屬偽影。現有的雙能CT能夠提供40～140 keV的101個單能量CT圖像，不同組織具有不同的最佳觀察能量點，單能量圖像與最佳對比噪聲比的聯合應用可快速顯示感興趣組織的最佳能量點，優化圖像質量。

1.3.3 能譜曲線 能譜曲線即物質的CT值隨X線能量變化的曲線。每一種物質都有其特定的能譜曲線，相似的能譜曲線提示相同或類似的組織類型。能譜曲線在腫瘤的鑒別和分級中具有很大的潛力。

1.3.4 有效原子序數(effective atomic number，Zeff)Zeff是從化學元素的原子序數引申發展而來的概念。對于化合物或混合物，如果其X線衰減效果等同于某元素，則該元素的原子序數被稱為該化合物或混合物的Zeff。研究發現物質的能譜曲線很大程度上取決于物質的Zeff[5]，根據這一特性可利用Zeff進行物質化學成分分析，目前已經成功用于泌尿系結石成分分析[8]。

2 雙能CT在NSCLC中的應用

2.1 肺結節檢測

2.1.1 原發性肺結節 原發性肺結節主要包括孤立性肺結節(solitary pulmonary nodule，SPN)和亞實性結節。有研究提示肺癌最常見的初始表現是SPN[9-10]，根據幾項大型的肺癌篩查試驗，結節直徑為2～30 mm時，惡性腫瘤的患病率可達64%～82%[11-12]。因此，一旦發現SPN，應盡早評估結節的惡性概率。Chae等[13]對比SPN的雙能CT重建圖像發現，虛擬非增強和非增強加權平均圖像上的CT值與碘增強圖像上的CT值和增強程度表現出良好的一致性(內部相關系數分別為0.83和0.91)，用碘增強圖像上的CT值診斷惡性腫瘤的準確率比增強程度更高。王華斌等[14]的研究中也得出類似結論，SPN的虛擬平掃圖像CT值和常規平掃圖像CT值以及碘分布圖像CT值與強化值均顯示出良好的一致性。Xiao等[15]對SPN患者分別行動靜脈雙期增強掃描，獲得碘濃度(iodine concentration，IC)、水濃度、標準化碘濃度(nornalized iodine concentration，NIC)、標準化水濃度、動脈期和靜脈期的標準化碘濃度差(iodine concentration difference，ICD)和標準化水濃度差及3個不同能量段動靜脈期能譜曲線斜率(λHu)。結果顯示惡性SPN的動靜脈期IC、NIC、ICD和靜脈期3個能量段的λHu均明顯高于良性SPN，且該研究采用低劑量能譜CT與自適應統計迭代[16]算法相結合的模式，允許在降低輻射劑量的同時降低噪聲，提高了成像質量，使低劑量掃描獲得高質量圖像成為可能。Zhang等[17]的研究結果也表明：70 ke V圖像中惡性結節的NIC、λHu和凈增強值均大于良性結節。診斷性能上以0.30作為靜脈期NIC的閾值，可獲得93.8%的敏感度和85.7%的特異度，與常規增強CT相比，差異有統計學意義，提示強化后碘含量可作為鑒別良惡性結節的定量指標。而其他研究結論與之相悖，Lin等[18]發現活動性炎癥組的λHu、IC、NIC顯著高于惡性組。Chen等[19]和Wang等[20]的研究均有相似結論：肺炎組的IC、λHu、40 ke V CT值高于惡性腫瘤組。分析兩種不同結論可能的原因：碘造影劑直接反映血管內和細胞外的血流量分布，碘濃度可評估肺結節的血供情況[21-22]。在良性SPN中，由于炎癥物質的刺激，活躍的炎性結節也含有更多的血管。隨著活動性炎癥慢性化的轉變，病變組織的血管含量減少，因此，活動性炎性結節中的碘濃度也可能與惡性結節相當或者更高，而慢性炎性結節的碘濃度低于惡性結節。

Wu等[23]分析了良惡性SPN在不同時相的碘濃度空間分布差異，發現惡性結節和良性結節的NIC在動靜脈期的近、遠端區域比較差異均有統計學意義，肺動脈期的近端區域NIC在良惡性結節中差異也有統計學意義。此外，惡性結節的碘濃度空間分布差值在3個時相均顯著高于良性結節，在靜脈期基于碘濃度空間分布差值預測結節良惡性的敏感度和特異度分別為93%和95%[23]。有學者在18FFDG PET/CT的研究也表明，SPN的相對活性分布、碘相關衰減比標準化攝取值在鑒別良惡性SPN方面更具特異性和準確性[24-25]。

鈣化灶的存在和類型在良惡性結節的判斷中具有重要意義，彌漫性鈣化或高衰減鈣化常提示良性結節，典型的“爆米花”鈣化最常見于良性結節如錯構瘤，而“點狀”或“偏心”鈣化常提示惡性可能。Chae等[13]發現雙能CT虛擬非增強圖像可檢測真實的非增強圖像中85.0%的鈣化，而且對于真實增強圖像中一些顯示不清的可疑高衰減鈣化灶，虛擬非增強圖像的檢出率更高。王華斌等[14]的研究也表明雙能CT虛擬非增強圖像對SPN內的鈣化灶檢出率較常規平掃圖像高，尤其在一些小而少見的鈣化檢出方面更具優勢。

亞實性結節包括純磨玻璃結節(ground-glass nodules，GGN)和部分實性結節(partial solid nodules，PSN)。據統計，GGN為惡性病變的概率為20%～40%，PSN的惡性概率高于SPN[26]。PSN的CT表現與周圍型肺腺癌的惡性程度及預后密切相關[27]。血管生成是腫瘤發生、發展的一個基本過程，GGN含氣體成分多、細胞成分少，其增強特性往往很難評價，臨床上對GGN增強特性的研究很少。由于碘濃度不受病灶內空氣的影響，因此可較CT值更好地反映GGN的血供情況[28]。在Chen等[19]的研究中，惡性結節靜脈期碘濃度、40 keV和70 keV單能圖像的動靜脈期CT值比值、動靜脈期λHu比值明顯低于良性結節，差異均有統計學意義。Liu等[28]認為PSN的NIC和水濃度顯著高于GGN，同時所有類型的亞實性結節血供均較正常肺組織增加，而且PSN的血供比GGN更豐富。研究表明亞實性結節中固體成分的含量與惡性腫瘤的浸潤程度、復發率高度相關[29-30]，可作為惡性腫瘤預后指標。Zhang等[17]聯合應用結節直徑和140 keV單色增強CT值(閾值分別是16.1 mm和-476.4 HU)診斷浸潤性腺癌，曲線下面積為0.713，敏感度為80.0%，特異度為62.5%，準確度為67.6%，體現了雙能CT對腺癌的診斷價值。

2.1.2 轉移性肺腫瘤 肺外的腫瘤可通過血液、淋巴系統轉移或直接浸潤到肺部。據統計，30%的惡性腫瘤會在疾病過程中出現肺部轉移并引起死亡[31]。明確肺部轉移瘤的性質對于制定合理的診療方案尤為重要，特別是對于同時患有兩種以上惡性腫瘤的患者。Deniffel等[32]回顧性分析了130例惡性腫瘤肺轉移患者的雙能CT圖像，比較各轉移灶IC和CT值得出：腎細胞癌與乳腺癌、結直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌的IC和CT值比較，差異均有統計學意義。結直腸癌與骨肉瘤、胰膽管腺癌和泌尿道移行細胞癌的IC比較，差異均有統計學意義。根據IC和CT值，原發性骨肉瘤、頭頸部鱗狀細胞癌和腎透明細胞癌的肺轉移可與其他肺轉移瘤相鑒別(曲線下面積0.69～0.79)。Altenbernd等[33]評估了不同原發惡性腫瘤肺轉移的碘攝取量，與Deniffel等[32]的結果相比，相似的結論是肉瘤組織碘攝取增加，出現明顯強化。而在他們的研究中，皮膚惡性黑色素瘤靜脈期的強化程度低，但因其碘攝取結果沒有以標準單位g/L表示，因此無法定量比較兩者的結果。雖然雙能CT不能明確區分各種原發腫瘤的組織類型，但以上研究為各種肺轉移瘤的雙能CT定量IC和CT值提供了參考范圍，有助于更加針對性的確定轉移性肺腫瘤的原發部位，在診療中減少患者的痛苦和經濟負擔。不同的肺轉移瘤往往會復制其原發部位惡性腫瘤的血管結構，進而產生與原發部位腫瘤相似的增強模式[31，34]。碘濃度在評價腫瘤血供和新生血管中具有一定優勢，在不明原因肺轉移瘤的鑒別中具有較大意義。

2.2 肺癌篩查 目前臨床上主要通過低劑量平掃胸部CT篩查肺癌。因為雙能CT現有的絕大多數功能都需要應用對比劑材料才能實現，所以在實際的肺癌篩查試驗中幾乎沒有應用。一項體外模擬試驗表明，雙能CT可在較低的輻射劑量進行肺癌篩查的同時提高測量準確性[35]，但臨床應用尚需積累資料和進一步驗證。

2.3 病情評估

2.3.1 病理類型和病理分級 腺癌和鱗癌是NSCLC最常見的兩種組織學亞型，不同病理類型和分化程度都會影響患者的預后和治療方案。有研究報道，鱗癌組的動脈期λHu、動脈期和靜脈期Zeff和IC較腺癌組高[36]。Wang等等[20]也發現鱗癌患者的IC顯著高于腺癌患者。Lin等[37]報道了53例經雙能CT檢查后接受根治性手術的NSCLC患者，其動、靜脈期的NIC、λHu與病理分級呈顯著負相關，且靜脈期的λHu在鑒別高、低級別惡性腫瘤方面具有最好的診斷性能(曲線下面積為0.914，敏感度為85.7%，特異度為84.4%，閾值為2.16)。以上研究表明雙能CT有助于NSCLC的病理分型和分級，可作為一種預測患者預后的無創檢查方法。對患者來說，盡管明確腫瘤病理類型和分級仍需組織標本，但在活檢前進行雙能CT成像以獲得更多的腫瘤影像信息仍有意義，尤其是在一些無法進行活檢或延遲活檢的病例中，雙能CT成像對于協助指導治療是有價值的。

2.3.2 驅動基因檢測 NSCLC最常見的3種突變分別是：EGFR、ALK和ROS1的 突 變，其 他 還 包 括HER2、KRAS、AKT1、MEK1等基因突變。近年來靶向藥物的成功應用，表明了基于基因突變的個體化治療的優勢。Li等[38]發現EGFR突變組的NIC值顯著高于野生型組，NIC值有助于預測EGFR突變。進一步研究表明：70 ke V的CT值、IC、Zeff和λHu都與EGFR、KRAS突變有顯著相關性[39]。另一項研究結果也顯示腺癌和鱗癌患者EGFR陽性組的NIC和λHu顯著高于EGFR陰性組。不同的是，鱗癌患者EGFR陽性組鈣含量明顯高于EGFR陰性組，而腺癌患者2組之間鈣含量無明顯差別，提示鈣含量可能是反映鱗癌細胞生長的參考指標[40-41]。

2.3.3 淋巴結評估 傳統CT檢查中以淋巴結短軸直徑≥10 mm作為淋巴結轉移的依據，其敏感度和特異度分別為51%和85%[42]。一項包含44例NSCLC患者的108枚淋巴結的研究報道[42]良性淋巴結的CT值、λHu、NIC和水濃度顯著小于轉移性淋巴結，轉移性淋巴結短軸直徑的平均值比非轉移組淋巴結大，當閾值為2.75時，動脈期λHu診斷淋巴結轉移的曲線下面積最大值為0.951，此時其敏感度、特異度分別為88.2%、88.4%，高于傳統CT的診斷效能。Tawfik等[43]也認為碘含量可以區分正常頸淋巴結、炎性頸淋巴結和轉移性頸淋巴結。2.4 療效評價 在肺癌的綜合治療中，及時、準確的療效評估對于指導進一步治療至關重要，雙能CT可以從形態學和功能代謝學綜合評價病灶的變化，在肺癌的療效評價方面具有一定優勢。Ren等[44]分析肺癌患者放療前后不同時期的雙能CT和18F-FDG PET/CT圖像發現雙能CT中的總碘攝取量、活性體積與18F-FDG PET/CT中腫瘤代謝體積和總病變糖酵解有很好的相關性，提示雙能CT可作為18F-FDG PET/CT的平價替代檢查評估腫瘤的放療效果。Hong等[45]的研究表明晚期肺腺癌患者中對化療有應答組的平均碘濃度較無應答組顯著升高，提示碘濃度可用于晚期腺癌患者化療效果的預測。Liu等[46]發現經皮射頻消融術后的NSCLC患者腫瘤組織的水含量明顯增加，而碘含量明顯降低，提示腫瘤細胞壞死水腫，腫瘤血供減少。同時還可根據碘含量變化情況區分凝固性壞死和殘余腫瘤。傳統CT通過測量術后腫瘤的大小和CT值評估手術效果，但不能反映病灶血流動力學的變化，雙能CT可更全面的評估腫瘤治療后形態學和功能學的改變，為提高療效提供更準確的影像學依據。

3 總結與展望

肺癌仍是這個時代的腫瘤學公共衛生挑戰，尤其是其中最常見的NSCLC，因其早期癥狀隱匿、影像診斷技術局限性等原因，大多數患者診治時已達到中晚期，但是隨著雙能CT技術的逐步成熟，其在NSCLC的診療管理中可以大大提高決策水平。雙能CT不僅可以提供更加優質的組織器官解剖結構信息，通過后處理技術，還可以實現物質分離、單能量成像、能譜曲線和有效原子序數等功能，使其在腫瘤檢測、病變定性、療效評估等方面都表現出一定的優勢。但是某些局限性限制了其在臨床的廣泛應用，比如目前標準不一致，不同廠家的雙能CT對同一病灶的碘值測量存在差別，使得不同結果無法進行定量比較。另外掃描視野較小的問題[6，47]，限制了其在肥胖患者和肺氣腫患者等特殊體型人群中的應用。但總體來說，雙能CT實現了多參數成像，在不增加額外輻射劑量的前提下提供更多定性和定量的功能信息，還能減少硬化偽影，提高圖像質量，有助于NSCLC病灶的檢出和定性。此外，腫瘤患者在分期、療效評估及隨訪中需行大量的CT掃描，雙能CT低劑量掃描和高質量圖像的特點具有優勢，為提高療效提供更準確的影像學依據，值得越來越多地應用于指導臨床診療。

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