小細胞肺癌的免疫治療研究進展

張欣 葛暉 丁翠敏

河北醫科大學第四醫院呼吸內科，石家莊 050011

因小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)較少行手術切除，診斷性活檢樣本通常較小且伴有壞死，在疾病發展過程中不易獲得重復的樣本，故SCLC通過組織樣本進行分析的研究受到一定限制。盡管如此，仍有一些關于免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)的研究應用于SCLC患者，并在未來的研究領域提供了更好的思路。本文對于SCLC患者使用ICI相關的臨床數據及生物標志物進行了綜述。

1 免疫治療概述

免疫系統是人體自我保護的屏障，人體通過“免疫監視”辨別并清除癌變細胞，對抗腫瘤細胞侵襲和維持機體正常有序運行。20世紀的首屆諾貝爾獎(1901年)授予免疫學領域中的免疫血清療法，2018年授予免疫學領域中的腫瘤免疫治療(ICI的應用)[1-2]。ICI是一類免疫調節因子，可通過特異性結合T細胞或腫瘤細胞表面免疫負性調節因子，對T細胞活性產生影響，從而實現對腫瘤的精準治療[3-4]。

2 臨床研究

2.1 一線治療 在SCLC患者的一線治療中，因其對化學療法的敏感性可導致治療期間大量腫瘤細胞死亡和新抗原釋放[5]。理論上，ICI與化療聯合可成為一種有效的治療方法。根據報道，目前有三項臨床試驗用于廣泛期SCLC的研究。2016年，研究者Reck等[6]在試驗中對廣泛期SCLC患者應用細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑ipilimumab聯合化療的方案，并且與安慰劑加同種化療方案進行了療效對比。總共954例患者接受治療，478例為ipilimumab組，476例為對照組。結果顯示：ipilimumab組中位總生存期(overall survival，OS)與對照組相比未見明顯提高(11個月比10.9個月，HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，P=0.38)，但ipilimumab組中位無進展生存期(progress free survival，PFS)較對照組改善(4.6個月比4.4個月，HR=0.85，95%CI：0.75～0.97)。2018年，IMPower133[7]試驗在廣泛期SCLC患者中評估了atezolizumab加化療(卡鉑和依托泊苷)的療效。研究共403例患者，其中201例為化療聯合atezolizumab組，202例為化療聯合安慰劑組。結果發現，與對照組相比，化療聯合atezolizumab組中位OS改善(12.3個月比10.3個月，HR=0.70，95%CI：0.54～0.91，P=0.007)，中 位PFS延長(5.2個月比4.3個月，HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.02)；化療聯合atezolizumab組與對照組相比不良反應≥3級發生率結果相似(56.6%比56.1%)。2019年3月，美國食品藥品監督管理局針對廣泛期SCLC的一線治療批準了atezolizumab聯合化療的方案。隨后，2019年有研究者進行了CASPIAN[8]試驗，該試驗在初治廣泛期SCLC的537例患者中，隨機選取268例患者給予程序性細胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抑制劑durvalumab加化療，269例患者給予單純化療。對結果進行分析：化療聯合durvalumab組與單純化療組的中位PFS分別為5.1個月、5.4個月(HR=0.78，95%CI：0.65～0.94)；中位OS為13個月、10.3個 月(HR=0.73，95%CI：0.59～0.91，P=0.004 7)；2組不良反應≥3級發生率相同，均為62%。在2020年美國臨床腫瘤學會的會議上，該研究組更新了其研究數據：durvalumab聯合化療對比單純化療中位OS分別為12.9個月和10.5個月(HR=0.75，95%CI：0.62～0.91，P=0.003 2)，仍然提示PD-L1聯合化療在廣泛期SCLC一線治療中獲益。但是該研究的另一實驗組durvalumab、tremelimumab+聯合EP(順鉑或卡鉑、依托泊苷)和單純化療相比，總生存率無明顯改善[9]。2020年美國臨床腫瘤學會會議還公布了兩項關于廣泛期SCLC一線治療的新研究結果。KEYNOTE604[10]研究共入組453例患 者，主 要 終 點 為PFS和OS，其 中228例 為pembrolizumab聯合EP組，225例為對照組(安慰劑聯合EP)。結果發現，pembrolizumab聯合EP組與對照組相比，中位PFS得到了顯著延長(HR=0.75，95%CI：0.61～0.91，P=0.002 3)。盡管pembrolizumab聯 合EP組OS延長，但未達到顯著閾值(HR=0.80，95%CI：0.64～0.98，P=0.016 4)。EA5161[11]研究是一項Ⅱ期臨床 研究，實驗設計和上述研究相仿，共入組160例患者，實驗組為nivolumab聯合化療，對照組為單純化療，但結果PFS未達到研究終點，未見到臨床獲益。

總之，上述的系列研究結果證實了在前期化療中聯合抗PD-1或PD-L1抗體的ICI是廣泛期SCLC患者較為成功治療策略，確立了ICI聯合化療在SCLC一線治療領域的優勢地位。同時，根據研究可知大約10%的SCLC患者會存在副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome，PNS)[12]，其中神經性PNS被認為是自身免疫系統失調所致。因考慮到ICI具有激活自身免疫的潛力，可能會增加不良反應的發生率，但在IMPower133[7]或CASPIAN[8]研究的化療聯合ICI的患者中，PNS或其他3、4級不良事件的發生率未見顯著增加。

2.2 一線維持 在廣泛期SCLC患者的一線維持治療中，進行了兩項臨床研究。2018年Gadgeel等[13]進行的一項單臂二期研究中，納入了45例經4～6個周期化療(含鉑藥物和依托泊苷)后無疾病進展的患者，在化療結束后的8周內給予維持使用pembrolizumab，評估療效可見，中位PFS 1.4個月；中位OS 9.6個月，與先前研究結果的中位PFS 2個月相比，該研究未得到令人滿意的結果。2019年，Check Mate451[14]Ⅲ期研究對化療后給予nivolumab聯合ipilimumab、nivolumab單藥與安慰劑維持治療的3組進行了療效評估，接受ICI的2組中位PFS相比安慰劑組都稍有改善(中位PFS分別為1.7、1.9、1.4個月)，其中免疫聯合治療組與安慰劑組PFS的HR為0.72(95%CI：0.60～0.87)，單藥nivolumab組與安慰劑組PFS的HR為0.67(95%CI：0.56～0.81)。而與安慰劑組相比，其他2組的中位OS均未得到改善。但在數據亞組分析中驚喜地發現化療后5周內接受nivolumab單藥維持治療的患者出現了OS的改善，該結果可能提示開始免疫治療時間越接近化療完成時間越可能獲得更好的效果，但需要進一步的臨床研究加以驗證。無論如何，上述研究結果在一定程度上表明化療后維持治療時，早期應用免疫治療還有待進一步探索。

2.3 二線及后線治療 既往眾多的研究數據顯示，接受各種二線治療的SCLC患者客觀緩解率為21.3%，中位緩解持續時間為2.6個月，中位OS為4.4個月，1年生存率僅為11%[15]。為了提高SCLC患者二線及后線治療的有效率，目 前眾多學者已開展多方面研究與探索。Check Mate032[16-17]研究針對213例鉑類化療后疾病進展的患者進行分析，隨機將患者分為nivolumab單藥組、nivolumab 1 mg/kg聯 合ipilimumab 3 mg/kg組、nivolumab 3 mg/kg聯合ipilimumab 1 mg/kg組，結果顯示3組的中位PFS為1.4個月、2.6個月和1.4個月，中位OS為4.4個月、7.7個月和6.0個月，提示免疫聯合治療較nivolumab單藥治療更有優勢，而且在近3年的長期隨訪過程中，發現每組患者的OS均有所改善。2017年，KEYNOTE-028[18]研究評估了PD-L1綜合陽性評分(combined positive score，CPS)≥1%的復發患者應用pembrolizumab的療效，結果顯示中位PFS為1.9個月，中位OS為9.7個月。2018年，KEYNOTE-158[19]研究同樣分析了107例一線治療后復發患者接受pembrolizumab的療效，中 位PFS為2個 月，中 位OS為9.1個 月。KEYNOTE-028[18]和KEYNOTE-158[19]研究結果在一定程度上證實：pembrolizumab對SCLC具有抗腫瘤活性。同年，在Check Mate331[20]研究中將鉑類一線治療后復發的患者隨機分為nivolumab治療組與單純化療組，研究結果顯示2組中位PFS分別為1.4個月和3.8個月(HR=1.41，95%CI：1.18～1.69)，中位OS分別為7.5個月和8.4個 月(HR=0.86，95%CI：0.72～1.04，P=0.11)。另外，IFCT-1603[21]研究也對一線治療后復發的患者進行療效評估，其中49例接受atezolizumab治療，24例接受單純化療。結果顯示，2組中組PFS分別為1.4個月和4.3個 月(校 正HR=2.26，95%CI：1.3～3.9，P=0.004)，中位OS分別為9.5個月比8.7個月(HR=0.84，95%CI：0.45～1.58，P=0.60)。Check Mate331[20]、IFCT-1603[21]研究結果發現，與標準化療相比，nivolumab和atezolizumab均無法改善OS。

美國食品藥品監督管理局僅在三線或以后的治療方案中批準了nivolumab或pembrolizumab的單藥治療，在一線治療中批準了化療加atezolizumab的聯合治療，但ICI單藥治療仍未廣泛使用。更重要的是，在第一線中接受抗PD-L1抗體治療，然后在三線再次使用抗-PD-L1抗體的臨床結果及意義尚不清楚。

3 生物標志物探索

3.1 PD-L1表達 在非小細胞肺癌中，PD-L1表達被認為可能是對ICI反應的預測生物標志物之一，但在SCLC中尚不肯定。IMPower133[7]研究進行了腫瘤或者免疫細胞中PD-L1的表達分析，發現在CPS＜1%的患者中，免疫治療聯合化療組較化療組的OS延長，而在CPS≥1%的患者中OS未見改善。然而，Gadgeel等[13]在一項單臂二期研究中選取有限可測量的數據比較發現，腫瘤基質PD-L1表達患者的PEF和OS較未表達患者改善，中位PFS為6.5個月與1.3個月，中位OS為12.8個月與6.5個月，單基于此研究可得出PD-L1表達可能對療效有一定的預測潛力，但具體的相關性尚不清楚。上述兩個研究結果的不一致，PDL1表達是否對SCLC使用ICI聯合化療的OS起到預測作用仍有待商榷。EYNOTE-158[19]研究對PD-L1 CPS的預測能力進行了分析，發現PD-L1表達陽性(CPS≥1%)與PD-L1表達陰性(CPS＜1%)患者相比有效緩解率分別為35.7%與6%，中位PFS為2.1個月與1.9個月，中位OS為14.6個月與7.7個月。由于SCLC腫瘤細胞PD-L1的總體表達水平較低[22]，目前PD-L1表達尚不能預測ICI治療的有效性，但在PD-L1表達的更廣泛評估中，CPS似乎具有預測價值，未來需要更大規模的研究就這一問題進行探索。

3.2 腫瘤突變負荷(tumor mutation burden，TMB)Check Mate032[16-17]研究中，研究者使用配對的血液和腫瘤標本采用全外顯子測序(WES)方法量化計算TMB，TMB≤142個(低)，≥143個且≤247個(中)，≥248個(高)。在nivolumab與nivolumab、ipilimumab聯 合 治 療中，低、中、高TMB的中位PFS分別為1.3、1.3和1.4個月與1.5、1.3和7.8個月；低、中、高TMB的中位OS分別為3.1、3.9和5.4個月與3.4、3.6和22個月。研究結果可以在一定程度上說明具有較高TMB的患者獲得了更好的療效。但因可測的SCLC患者數量少，難以得出TMB是預測性生物標志物的可靠結論。IMPower133[7]研究定義了2個血液測量的TMB臨界值，分別為10、16 mut/Mb，得出結果相互矛盾。無論何種臨界值，在高血液測量的TMB和低血液測量的TMB中化療聯合免疫治療組均觀察到OS改善。因此血液測量的TMB在免疫治療聯合化療的評估中無法作為預測生物標志物，但考慮用于分析的主要材料來源(腫瘤與血液)和分析技術之間的差異可能會影響結果，所以TMB仍然是我們需進一步研究的潛在預測指標[23-24]。

3.3 腫瘤浸潤淋巴細胞、循環腫瘤細胞 KEYNOTE-028[18]研究發現腫瘤浸潤淋巴細胞與客觀緩解率和中位PFS相關。同時，有研究提出在ICI應用前腫瘤浸潤淋巴細胞數量高的SCLC患者預后較好[25-28]。Gadgeel等[13]研究發現基線循環腫瘤細胞計數或治療期間循環腫瘤細胞計數的變化與中位PFS或中位OS之間無相關性。然而，一些前瞻性研究提示SCLC患者無論在化療前還是化療后，循環腫瘤細胞計數越少提示預后較好[29]。因此關于腫瘤浸潤淋巴細胞、循環腫瘤細胞在SCLC免疫治療中的預測價值有待進一步論證。

3.4 有無肝轉移和腦轉移 目前在SCLC的ICI研究中，關于OS的臨床預測指標僅限于小樣本數據。無論腫瘤組織學如何，與無肝轉移的患者相比，有肝轉移患者在ICI中均未出現類似的OS改善[7，19]。同時，在IMPower133[7]試驗中無癥狀且已接受過治療的腦轉移患者也可以入組，研究發現與無腦轉移的患者相比，腦轉移患者似乎無法從免疫治療聯合化療中獲益。但由于數據的局限，肝轉移和腦轉移作為臨床預測指標的可靠性有待商榷，仍需后續研究證實。

4 展望

綜上所述，隨著各項研究的不斷深入和探索，ICI在SCLC患者中的應用逐漸成熟，越來越多的患者可以從免疫治療中獲益[30]。同時，關于免疫治療預測生物標志物的研究[31-32]也至關重要，選擇獲益人群是有效免疫治療的重要組成部分。當前SCLC相關的預測生物標志物尚不清晰，探索敏感有效的生物標志物，進行科學的指導，實現患者的個體化治療，仍是我們未來需要努力的方向。希望隨著關于ICI治療SCLC臨床試驗的開展，將為SCLC的治療提供更多有效的方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突