肝細胞癌的局部治療

楊柏帥 袁敏

肝細胞癌(HCC)是我國位居第4的常見惡性腫瘤，也是位居第2 的腫瘤致死原因。 2018版巴塞羅那分期(BCLC)推薦，極早期(BCLC 0期)、早期(BCLC A期)和中期(BCLC B期)患者建議行局部治療[1]。2019版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中國肝癌(CNLC)分期推薦，CNLC Ia-IIIa期患者，建議首選局部治療[2]。廣義的局部治療涵蓋了手術(shù)切除、肝移植、局部消融、經(jīng)動脈治療、放療等。但在臨床實踐中，僅根據(jù)患者的腫瘤負荷、肝功能分級和體力狀況評分確定優(yōu)先治療策略具有一定局限性，需要考慮更多因素，往往超出臨床實踐指南中的一般建議，需要多學科協(xié)作綜合考慮，制定個體化診療方案。本文著重介紹局部治療中的手術(shù)切除、局部消融和經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)，介紹最新理念及技術(shù)，闡述不同治療的優(yōu)缺點，為臨床治療決策提供依據(jù)。[1]

一、局部消融和手術(shù)切除

消融適用于BCLC 0期、A期(或CNLC Ia-IIa期)，肝功能Child A～B級，體力狀態(tài)評分0～2分的患者。BCLC分期推薦0-A期患者優(yōu)先考慮手術(shù)切除，A期患者也可考慮肝移植(我國推薦CNLC Ia-IIa期均首選手術(shù)切除)。雖然肝移植具有同時治愈腫瘤和肝硬化的優(yōu)勢，但限于供體的缺乏和篩選標準的嚴苛，我們主要探討手術(shù)切除和消融之間的選擇。

目前傾向于推薦肝靜脈壓力梯度(HVPG)>10 mmHg的患者行消融治療，這部分患者若進行腫瘤手術(shù)切除，術(shù)后肝功能失代償發(fā)生率高、生存率顯著下降。彈性超聲測量肝硬度是另一種評估肝硬化程度的方法，也能預(yù)測預(yù)后，但實用性有限[3]。肝儲備功能檢測也是如此，在亞太地區(qū)，多推薦吲哚箐綠(ICG)試驗，認為ICG-R15<30%是手術(shù)切除的必要條件，在歐美國家，也有研究推薦13C標記的美沙西丁(Methacetin)呼氣試驗。此外，肥胖、糖尿病和相關(guān)合并癥等因素也可能使手術(shù)更趨復(fù)雜化。腫瘤的位置也是關(guān)鍵因素，中央型的腫瘤傾向于消融，鄰近膽囊或大血管的病灶傾向手術(shù)切除。病灶鄰近溫度敏感的肝外結(jié)構(gòu)如胃腸道，已不再是消融的絕對禁忌證[4]。對于位置特殊的腫瘤，也可選擇無水酒精瘤內(nèi)注射，但應(yīng)限于<2 cm的病灶，超過此直徑，腫瘤局部復(fù)發(fā)率顯著高于物理消融。直徑≤3 cm的腫瘤消融效果最好。對于這些患者，建議消融術(shù)前或術(shù)中聯(lián)合化療栓塞或單純栓塞，聯(lián)合治療可以提高腫瘤控制率，對于病灶較大或多發(fā)的患者，無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)的獲益尚需隨機對照研究證實。對于手術(shù)切除來說，腫瘤大小并不是預(yù)后的決定性因素，盡管腫瘤越大，微血管侵犯的可能性越高，復(fù)發(fā)風險越大，但如果影像學檢查明確為單發(fā)的大腫瘤，仍可考慮手術(shù)切除。在頭對頭研究中，局部消融相較手術(shù)切除可能有較高的局部復(fù)發(fā)風險，手術(shù)切除的范圍包括了腫瘤和足夠的安全切緣，安全切緣很可能囊括了影像學檢測不到的微衛(wèi)星灶，這是消融較難達到的。在BCLC 0期患者中，衛(wèi)星灶發(fā)生率低，安全切緣對于局部復(fù)發(fā)風險的影響不大。而衛(wèi)星灶的存在預(yù)示著高復(fù)發(fā)風險，即使根治性切除后，也可能出現(xiàn)肝內(nèi)遠處或肝外復(fù)發(fā)。在患者生存率無差異的同時，消融術(shù)相對更安全。消融術(shù)的并發(fā)癥包括：出血、腫瘤種植、鄰近器官或膽道損傷；而切除術(shù)，即使是腹腔鏡手術(shù)，也可能導致更高的并發(fā)癥發(fā)生和更長的住院時間[5-6]。既往挽救性肝移植患者，由于腫瘤或自身原因，如復(fù)發(fā)病灶超過米蘭標準、高齡和出現(xiàn)新的合并癥，僅約1/3的患者最終能順利肝移植[7]。

最常用的消融技術(shù)是射頻消融(RFA)，其次是微波消融(MWA)，微波升溫快，熱沉效應(yīng)小，可用于鄰近血管的病灶，但尚無數(shù)據(jù)證實其擁有更好的OS。因此，目前認為這兩種技術(shù)療效相當[8]。冷凍消融尚未顯示出明顯優(yōu)越性，總體證據(jù)等級低于熱消融，但也具備較好的應(yīng)用潛力。激光消融范圍控制更精確，療效不劣于射頻消融，但其消融范圍較小，需要更多的布針，因此不作為臨床常規(guī)使用。不可逆電穿孔是一項新技術(shù)，基于強電流脈沖導致的細胞膜穿孔誘導凋亡，其對血管和膽管可以有效保護，因此適用于非常鄰近血管或膽管的腫瘤，缺點是成本高，需要深度麻醉、完全肌松、心臟同步等技術(shù)，且對布針精度要求較高。立體定向體部放療(SBRT)在特定病例中具有良好的療效，兩項多中心II期臨床試驗顯示其腫瘤局部控制效果良好，不亞于RFA[9-10]，但尚缺乏長期數(shù)據(jù)支持。

肝細胞癌局部治療5年復(fù)發(fā)率達到70%，包括治療前腫瘤細胞已經(jīng)擴散導致的復(fù)發(fā)和新發(fā)腫瘤。臨床上無法精準識別這兩種情況，通常采用兩年的截止時間區(qū)分，但增殖速率較低的播散性細胞導致的肝外復(fù)發(fā)可能需要更長的時間才能被識別。[2]

二、TACE及其他經(jīng)動脈途徑治療

TACE更適用于BCLC B期(相當于CNLC IIb-IIIa期)患者，對于中期肝細胞癌患者，TACE較最佳支持治療能顯著延長OS，各指南均將其作為標準治療[1-2]。最初的兩項研究采用傳統(tǒng)TACE，向腫瘤供血動脈內(nèi)注射碘油和化療藥物混合乳劑，再用明膠海綿做近端栓塞。2006年推出載藥微球TACE，療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)TACE，但由于化療藥物在體循環(huán)中濃度降低，不良反應(yīng)減少，手術(shù)耐受性提高。這兩種技術(shù)被認為是相當?shù)模谂R床實踐中可常規(guī)使用。空白栓塞(TAE)在一項II期臨床試驗中不劣于傳統(tǒng)TACE，但該試驗的入組標準存在爭議，其中1/3的患者是BCLC C期，且有大量血管侵犯病例，而且其中位OS也僅約20個月[11]。在另一項前瞻性隨機對照試驗中，TACE優(yōu)于TAE，腫瘤無進展時間顯著延長(10.6個月對9.05個月, P=0.008)，因此不推薦單純TAE。在亞洲廣泛應(yīng)用的經(jīng)動脈持續(xù)灌注化療，目前國際主流觀點認為其療效不及TACE，在經(jīng)過篩選的合并門脈癌栓的患者中可能具有一定優(yōu)勢。經(jīng)動脈放射性栓塞(TARE)的療效尚不確定。兩個III期臨床試驗TARE對比索拉非尼均未獲得陽性結(jié)果。對于不能手術(shù)切除或消融的BCLC 0/A期患者，放射性肝段切除是一種治愈性手段。比如某一個肝段，應(yīng)用較高的放射劑量，可導致腫瘤及載瘤肝段完全壞死。對于單發(fā)≤5 cm的患者，中位OS在4.4～6.5年之間，具有不錯的臨床應(yīng)用前景，但費用較高[12]。

所有指南均認為，TACE應(yīng)超選擇腫瘤血管，使腫瘤壞死更徹底、正常肝組織損害更小，術(shù)中錐形束CT(CBCT)可有助于定位靶血管，更好地栓塞腫瘤。TACE術(shù)后不推薦常規(guī)使用抗生素，除非患者既往有膽腸吻合手術(shù)史。

中期肝細胞癌患者TACE術(shù)后中位生存期從2.5至4年不等。眾所周知，BCLC B期患者異質(zhì)性高,肝功能差異巨大。BCLC B期患者進一步亞型分類已經(jīng)提出，但在臨床實踐中尚未被廣泛采用[13]。TACE治療前必須考慮肝儲備功能，是否存在肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)(黃疸、腹水)以及腫瘤負荷和腫瘤類型。血管增生程度、腫瘤無明確邊界向外浸潤，一直被認為是獨立TACE術(shù)后的預(yù)后不良因素，但尚未被任何指南所采納。

單次TACE手術(shù)可以達到廣泛的腫瘤壞死，最佳的再次治療時機尚不明確。最初的研究設(shè)計兩次TACE治療間隔1～2個月，這種方式提高了治療應(yīng)答率。目前認為，按時TACE(scheduled TACE)與按需TACE(OnDemand TACE)患者OS無差異，但按需TACE≥3級的不良反應(yīng)低、住院時間短[14]。盡管沒有證據(jù)支持特定的治療時間間隔，但還是應(yīng)該按照固定的時間間隔進行隨訪監(jiān)測，評估腫瘤殘余活性，并在初始治療成功后監(jiān)測腫瘤進展/復(fù)發(fā)。日本學者對于TACE失敗/抵抗做了新的定義[15]，但尚有爭議，未被廣泛接受。每個再次治療患者都建議行多學科討論，避免過度治療。如果隨訪過程中，出現(xiàn)肝功能持續(xù)損害，或進展為血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移，則不建議重復(fù)TACE而應(yīng)尋求其他治療方式。對于肝功能和體力狀態(tài)良好的晚期肝癌患者(BCLC C期或CNLC IIIa-IIIb期)，TACE也不是絕對禁忌。

消融、TACE等治療手段可誘導腫瘤壞死，但無法使腫瘤體積立即縮小，常規(guī)RECIST療效評估標準不適用。2010年后mRECIST標準被廣泛采用，[3]盡管這一標準足以評估治療效果，但腫瘤進展的評價仍存在爭議。血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移被認為是明確的進展，但評估新進展的結(jié)節(jié)可能存在困難，特別是<10 mm的腫瘤往往缺乏典型的“快進快出”特征[16]。

在常規(guī)BCLC分期推薦框架外，TACE可作為等待肝移植患者的橋接治療，但移植對于腫瘤大小有嚴格限制，通常基于米蘭標準。為使患者的病灶在等待肝移植期間維持在標準之內(nèi)，TACE是最廣泛應(yīng)用的治療手段，如果成功，還可以降低移植術(shù)后復(fù)發(fā)率[17]。其他局部治療如消融、TARE、手術(shù)切除、SBRT也可考慮作為橋接治療。TACE治療的另一個適應(yīng)證是降期治療。與初始符合移植標準的患者相比，成功降期后再移植的患者生存率相當[18]，可能源于降期治療的等待觀察期內(nèi)，部分患者因腫瘤進展而被篩選掉未接受移植，而降期成功、進入移植程序的患者往往腫瘤生物學行為較為友好。

三、未來展望

免疫治療在國際范圍內(nèi)已獲得廣泛認可。雖然Nivolumab和Pembrolizumab單藥治療肝癌的III期試驗結(jié)果為陰性(CheckMate 459、KEYNOTE-240)，但仍然讓我們看到了希望，Atezolizumab與Bevacizumab聯(lián)合治療最近被證實優(yōu)于索拉非尼，有望成為新的標準一線治療[19]。系統(tǒng)治療中有效藥物組合及用法逐漸增多，如Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab、Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab，但它們在BCLC B期患者中的作用還需進一步探索。

TACE的地位是在沒有靶向治療和免疫治療的時代確立的，對于中期肝癌中腫瘤負荷較高的患者，系統(tǒng)治療可能更適合作為初始治療。對于雙葉多發(fā)、較易出現(xiàn)TACE抵抗的患者，日本學者建議將侖伐替尼前移至初始治療，再按需行TACE，以期在控制腫瘤、維持肝功能、延長生存期中達到最優(yōu)化[20]，但尚需進一步隨機對照試驗來確證。

理論上，免疫治療可能是局部治療的更佳組合。免疫治療的不良反應(yīng)尤其是肝臟毒性在一些III期臨床試驗中較低，同時，各種局部治療釋放腫瘤抗原，刺激免疫反應(yīng)，理想情況下兩種治療具有協(xié)同作用。這一概念已被Tremelimumab和消融的聯(lián)合治療所證實[21]，這項研究顯示，聯(lián)合治療具有良好的耐受性，并能在腫瘤內(nèi)部募集CD8+T細胞。目前，多項II/III期臨床研究正在探索局部治療和各種免疫治療的聯(lián)合，其前景值得期待。