肝硬化食管胃靜脈曲張出血的管理治療進展

劉麗敏 朱斌

近年來，隨著肝病的發病率大大增加，肝病的疾病負擔也隨之增加，其中肝硬化每年造成100多萬人死亡，因地理位置而異，不同地區的死亡率有明顯差異[1]。一種或多種病因的長期作用下均可能導致肝硬化門靜脈高壓，大約50%的肝硬化患者存在食管胃靜脈曲張(GOV)，肝臟疾病的嚴重程度與其密切相關，大約40%的Child -Pugh A 級肝硬化患者和85%Child-Pugh C級肝硬化患者存在靜脈曲張，其中三分之一的患者會發生靜脈曲張破裂出血，是門靜脈高壓癥的主要并發癥之一，起病急，死亡率高，且有很高的再出血風險。近年來，盡管靜脈曲張破裂出血的診斷和治療方法有了很大的進展，但死亡率仍然很高。因此，正確預防和快速、有效地處理胃食管靜脈曲張出血是非常重要的[2]。目前，治療食管靜脈曲張破裂出血主要包括藥物治療、內鏡治療、介入治療，其中內鏡技術、介入技術有了很大的進展，本篇綜述對肝硬化食管靜脈曲張出血的預防、治療進行總結，同時闡明不同治療方法的適應證、優缺點、臨床效果、并發癥等，并提出未來可能的治療方案。

一、藥物治療

(一)NSBBs 傳統的NSBBs已經使用了30多年，代表藥物有普萘洛爾、納多洛爾，目前非選擇性β受體阻滯劑仍然是預防靜脈曲張破裂出血的基石，通過阻斷β1受體降低心率和心輸出量和阻斷β2受體收縮內臟血管來降低門脈側支血流量，從而降低門脈壓。Baveno VI[3]指南推薦NSBBs主要用于肝硬化高危靜脈曲張患者的一級預防，并與內鏡下套扎術聯合用于靜脈曲張的二級預防。2018年“EASL肝硬化失代償期治療的臨床實踐指南”提出NSBBs和內鏡下套扎在預防首次出血方面同樣有效[4]。普萘洛爾作為一線一級預防，但并非所有的患者都能有血流動力學的應答，超過一半的對標準NSBBs非應答者對卡維地洛取得良好的血流動力學反應。Reiberger T[5]研究表明卡維地洛用于那些對心得安沒有血流動力學反應的患者，其血流動力學反應良好率為72%。這與卡維地洛是同時具有內在抗α1腎上腺素能作用的NSBBs，可引起肝內血管擴張，進一步降低門靜脈壓有關。目前，還沒有足夠的數據顯示內鏡下套扎或卡維地洛在靜脈曲張的一級預防方面哪一個更有優勢，還需要更多的數據在卡維地洛被推薦用于一級或二級預防之前。與內鏡治療相比，NSBBs的優點是不僅能降低出血風險，還能夠降低腹水、自發性腹膜炎(SBP)、肝腎綜合征(HRS)的風險和提高總的生存率。缺點為需要終身治療，約15%的患者有相對或絕對禁忌證，還有15%的患者會出現令人不快的副作用如呼吸困難、支氣管痙攣、疲勞和活動減少，導致依從性降低。

(二)血管活性藥物 作為急性靜脈曲張出血內鏡檢查前的初始治療，可引起內臟血管收縮，從而降低門靜脈壓力。所有已確診或疑似靜脈曲張破裂出血的患者應盡早開始使用血管活性藥物，并應持續3～5 d[6]。許多研究表明，早期使用血管活性藥物可顯著降低急性出血的全因死亡率和輸血需求，使內鏡檢查更易于診斷和治療，并改善出血控制效果和縮短住院時間。這些藥物包括血管加壓素、生長抑素及其類似物(分別為特利加壓素和奧曲肽與伐普肽)。血管加壓素自20世紀60年代以來一直被用于上消化道出血的治療，由于已知血管加壓素的嚴重副作用以及其他血管活性藥物的有效性，血管加壓素已不再是治療的主要手段。特利加壓素是一種合成的血管加壓素的類似物，經脫甘氨酰基作用后轉化為有活性的血管加壓素，直接激活腸系膜上的V1受體，同時其能夠抑制RASS與SNS系統的收縮血管作用，改善腎臟的血流灌注，增加肝腎綜合征患者的腎小球的濾過率，改善腎功能[7]。在實踐中不僅用于治療急性靜脈曲張出血還可用于I型肝腎綜合征的患者。生長抑素也是一種有效的內臟血管收縮劑，通過抑制胰高血糖素和其他血管活性肽和促進腎上腺素能收縮血管有效降低門靜脈壓力，并抑制餐后門靜脈血流量和門靜脈壓的增加。由于其半衰期很短(1～3 min)，為了克服生長抑素半衰期短的缺點，開發了生長抑素的類似物奧曲肽、伐普肽。所以奧曲肽降低HVPG的方式與生長抑素相似。Seo YS等[8]進行了一項前瞻性、隨機的、多中心臨床試驗，比較了特利加壓素、生長抑素和奧曲肽在控制急性食管靜脈曲張出血中的止血效果和安全性沒有顯著差異。血管活性藥物的主要反應有心肌缺血、心肌梗死、腸缺血、高血壓、心律失常等，這些不良反應主要與其強大的收縮血管作用有關。

(三)質子泵抑制劑(PPI) 臨床上應用質子泵抑制劑，提高了靜脈曲張出血的止血的成功率，降低了內鏡治療后潰瘍率與早期再出血率，但是目前現有的數據不推薦使用質子泵抑制劑作為靜脈曲張出血的一級預防[9]，也沒有相關的指南推薦在食管胃靜脈曲張破裂出血的治療過程中常規使用PPI，但是使用PPI可以通過抑制酸和促進潰瘍愈合來降低再出血率。Kang SH[10]的研究表明在預防性內鏡下曲張靜脈結扎術后短期使用質子泵抑制劑可以減少結扎后潰瘍的大小，減少套扎術后潰瘍引起的出血。

(四)他汀類藥物 他汀類藥物主要通過促進過度表達轉錄因子KLF-2改善內皮功能障礙，促進eNOS表達、磷酸化和NO生成，降低血栓形成和血管生成傾向。此外，他汀類藥物使肝星狀細胞失活，改善肝纖維化。這些作用能夠降低HVPG，改善肝硬化患者的肝微循環和肝細胞灌注[11]。在一項RCT中，在標準治療中添加辛伐他汀在預防靜脈曲張再出血方面并沒有改善，但提高了生存率，主要是通過減少因出血和感染而死亡的人數[12]。最近一個薈萃分析(7項RCT和1項隊列研究)證明了他汀類藥物的有效性，可以減少門靜脈高壓和靜脈曲張出血[13]。目前，他汀類藥物在肝硬化及相關并發癥的治療是一個有前景的藥物，可能改善肝硬化預后，但這些治療效果仍需更多的RCT實驗證明。

二、內鏡治療

近年來內鏡治療發展迅速，在預防首次靜脈曲張破裂出血、治療急性靜脈曲張破裂出血以及預防靜脈曲張破裂再出血三個方面都起著重要的作用。目前主要的治療方法有內鏡下曲張靜脈套扎術( endoscopic variceal ligation，EVL)、內鏡下硬化劑治療( endoscopic injection sclerotherapy，EIS)、內鏡下組織膠注射等。

(一)內鏡下曲張靜脈套扎術( endoscopic variceal ligation，EVL) 自1986年以來，EVL一直被用于治療靜脈曲張出血, 目前EVL主要用于食管靜脈曲張的治療，通過內鏡引導下利用彈性橡膠圈結扎曲張靜脈的根部，立即阻斷曲張靜脈的血流，致其發生缺血壞死、血栓形成，逐步閉塞血管，并增加曲張靜脈周圍的纖維組織覆蓋，進而預防和治療曲張靜脈出血。EVL主要推薦用于對NSBBs受體阻滯劑不耐受或有禁忌證的中/大靜脈曲張患者的初級預防、急性食管靜脈曲張破裂出血的內鏡治療、聯合NSBBs減少食管靜脈曲張再出血[14]。總體數據表明，在初級預防方面，EVL與NSBBs一樣有效，與NSBBs相比系統性副作用少，但是EVL并不能降低門靜脈壓力，所以靜脈曲張存在復發的可能性。目前，EVL是治療食管靜脈曲張出血的首選的內鏡方法，多項隨機對照試驗證明，EVL具有更好的止血效果與硬化治療相比，較低的副作用(潰瘍、食管狹窄)、早期再出血率、早期死亡率。Onofrio FQ[15]的系統評價納入36個RCT試驗，共3 593例患者，證實與硬化治療相比，結扎與出血控制的顯著改善有關(RR=1.08；95%CI:1.02～1.15)。目前國內外一致認為聯合應用EVL和NSBBs已被推薦為預防靜脈曲張再出血的標準療法。然而，聯合治療在預防首次出血中的作用尚未確定，有研究比較了在預防首次靜脈曲張出血的效果，聯合治療沒有明顯的益處[16]。

(二)內鏡下硬化劑治療( endoscopic injection sclerotherapy，EIS) 自20世紀70年代中期以來，EIS逐漸廣泛應用于EVB的治療，通過向靜脈曲張腔內或靜脈曲張旁注射硬化劑，造成血管內皮受損、血栓形成、纖維組織增生，導致靜脈曲張硬化和消退。EIS技術簡單，止血率高，在EVL出現之前，是治療急性食管靜脈曲張破裂出血的一線治療。然而，目前EIS不再被視為標準治療[17]，因為它比EVL有更高的治療失敗率和更多的并發癥，如肺栓塞、腎功能衰竭、食管潰瘍、狹窄、穿孔和靜脈曲張再出血等。有文獻提及，曲張靜脈直徑大于2 cm時，行EVL后發生大出血的可能性大，EIS仍可用于食管靜脈曲張破裂出血(EVB)[18]。

(三)內鏡下組織膠注射( endoscopic histoacryl injection，EHI) 內鏡下向曲張靜脈內注射組織黏合劑，其與血液中的羥基離子接觸時，會迅速發生聚合反應，堵塞靜脈曲張的管腔，導致靜脈曲張出血止血[19]。內鏡下注射組織膠通常用于急性胃靜脈曲張出血和防止再次出血。氰基丙烯酸酯注射液是全球公認的組織黏合劑。在急性胃靜脈曲張出血的治療上，氰基丙烯酸酯注射液被證明比結扎和硬化療法更有效和安全。一項meta分析在實現止血和防止胃靜脈曲張再出血復發方面，GVO可能優于GVL，但在死亡率和并發癥方面沒有優勢[20]。氰基丙烯酸酯注射也有一定的風險和潛在的并發癥，可能發生肺栓塞、急性腎損傷、脾臟或門靜脈血栓形成等。

(四)超聲引導下的內鏡治療(Endoscopic Ultrasonography (EUS)-Guided Angiotherapy) 相比于普通內鏡，超聲引導下的內鏡還能夠提供胃腸道壁主要動脈和靜脈血管的實時、高質量圖像，即使在出血活躍的情況下，EUS的可視化也不會受到損害，因此對胃靜脈曲張出血有更高的檢測率，同時能夠評估閉塞后血流的消失。近年來，超聲(EUS)引導的注膠和插入彈簧圈成為了一種新的治療方法，為治療胃靜脈曲張出血提供了一種更安全、更有效的選擇[21]。因為植入的彈簧圈可作為支架將膠水固定在靜脈曲張內，降低膠水栓塞的風險。最近的一項納入28項研究，3 467例患者的關于胃靜脈曲張在EUS引導下的注膠與常規內鏡下注膠薈萃分析，顯示總的有效率(94 % vs 91 %,P=0.4 )，早期的再出血率( 7 % vs 5 % ,P= 0.7)，晚期的再出血率(12 % vs 17 %,P= 0.1)差異不顯著，EUS引導下的治療在閉塞方面有優勢(84 vs 63%，P=0.02)，復發率(9% vs18%，P=0.06)幾乎達到優勢。亞組分析顯示，胃靜脈曲張復發率、延遲再出血率在彈簧圈聯合組織膠治療組最低[22]。目前彈簧圈的局限性包括在靜脈曲張腔內部署多個彈簧圈的相對技術難度，以及需要使用多個彈簧圈來去除靜脈曲張的費用，同時也需要更多的研究證明聯合治療的效果。

(五)自膨式覆膜食管金屬支架(self-expandable esophageal metallic stent，SEMS) SEMS主要應用于難治性食管靜脈曲張出血(VB),可作為TIPS或肝移植前的一種橋梁治療[23]。對于難治性VB，球囊填塞可有效控制90%以上的食管靜脈曲張破裂出血，大多數專家只推薦球囊填塞治療24至48 h，而放氣后再出血率≥50%。SEMS可以保留2周，對于部分肝功能衰竭的TIPS禁忌證的患者贏得治療時間，可作為食管球囊填塞術治療難治性急性食管靜脈曲張破裂出血的有效替代物[24]。最近的薈萃分析納入13項研究共134例難治性食管靜脈曲張出血的患者，95%的患者成功放置了SEMS，96%的患者在24 h內止血，18%的患者未能控制出血，不到40%的患者在30 d后死亡，只有12%死于復發性出血。主要不良反應包括48 h后再出血、潰瘍、取出后再出血(16%)和支架移位(28%)[25]，此外，有相當比例的患者獲得了TIPS。總的來說，不受控制的VB患者中應考慮SEMS，但在急性靜脈曲張破裂出血過程中，應如何早期放置SEMS，以便在出現更嚴重的肝功能不全之前更好地控制出血和預防再出血，尚待評估。

三、介入治療

(一)經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS) TIPS是一種在肝靜脈和門靜脈之間建立直接通路的方法，通過置入支架來降低門靜脈高壓。近30年來，TIPS已廣泛應用于靜脈曲張出血的治療。薈萃分析顯示，與內鏡治療相比，TIPS顯著減少了靜脈曲張再出血[26]。然而，TIPS與肝性腦病的發病率顯著升高相關，兩種治療方法的總的存活率相似。因此，TIPS不被認為是預防靜脈曲張再出血的一線療法。目前TIPS主要作為一種搶救治療，用于經傳統的內鏡或(和)藥物治療后仍不能控制的難治性出血[27]，同時對于高風險患者，早期行TIPS有助于降低治療失敗率和死亡率。在一項國際多中心觀察研究中(來自34個中心的671例患者)研究結果表明早期TIPS與藥物治療聯合內鏡治療相比，一年死亡率(22% vs 47%，P=0.002)、治療失敗和再出血(92% vs 74%，P=0.017)顯著降低[28]。TIPS的并發癥包括肝性腦病、心力衰竭和支架再狹窄，聚四氟乙烯覆膜支架應用改善了分流道的通暢性。

(二)球囊導管閉塞下逆行性靜脈栓塞術( balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO) 在過去的20年里，BRTO已成為亞洲治療胃靜脈曲張的常見做法。BRTO是經股靜脈或頸靜脈穿刺到達脾-腎或胃-腎分流道，在分流道上加壓充盈球囊，阻斷分流道遠端血流后逆行造影，評估曲張靜脈的解剖位置、大小、栓塞劑的用量，再從球囊前端的導管里注射硬化劑或栓塞劑，球囊持續充盈4～20 h之間,使曲張的靜脈閉塞，從而達到止血或預防出血的目的[29]。BRTO只能用于存在脾-腎或胃-腎分流道的胃底靜脈曲張患者，然而大約15%的胃靜脈曲張患者不存在分流道，這些患者無法應用BRTO[2]。同時靜脈曲張的閉塞及分流道的閉塞將先前分流的血液重新引流回肝臟，具有增加門靜脈血流的潛力，有益于肝臟儲備的改善，可用于肝功能受損和肝性腦病患者。最近的一個納入24項研究超過1 000例患者的薈萃分析顯示，BRTO的技術成功率為96.4%，臨床成功率為97.3%。在監測BRTO后長期預后的研究中，1年生存率為83.1%到100%，3年生存率為75%到100%，5年生存率為39%到85%，7年生存率為45.8%到75%，肝性腦病的癥狀有明顯的減輕或改善，證明BRTO治療胃靜脈曲張有效[30]。盡管有令人印象深刻的技術和臨床成功率，但BRTO術后門靜脈壓升高可導致食管靜脈曲張加重，腹水增多。此外，BRTO手術的并發癥之一是球囊破裂，硬化劑系統性播散可導致災難性后果，如腎功能不全或肺栓塞。為了減少球囊留置與硬化劑有關的并發癥，使用血管塞或栓塞線圈的mBRTO作為新的技術被開發出來，mBRTO包括PARTO和CARTO。PARTO利用血管塞代替留置球囊進行分流道閉塞，使用明膠海綿代替傳統的硬化劑[31]。多項臨床研究證明了PARTO在技術上與臨床上的獲得了成功。血管塞進行分流閉塞的一個重要缺點是受血管塞的尺寸限制，CARTO使用緊密包裹的線圈代替血管塞。Yamamoto A[32]的一項納入36例患者研究表明CARTO技術成功率100%，無患者出現線圈遷移或肺栓塞等嚴重并發癥，隨訪期間GV復發率為2.8%(平均隨訪207 d)。與傳統的球囊閉塞術相比，改良手術的數據有限，需要使用前瞻性隨機對照試驗和更長的隨訪時間進行進一步調查，以獲得全面的數據，并確定臨床療效、技術成功率和不良事件。

從介入放射的角度來看，治療胃靜脈曲張的主要工具是TIPS和BRTO。BRTO的優勢在于它不會分流肝臟門靜脈血流量，不增加肝性腦病的發病率，對于難治性胃靜脈曲張出血患者，BRTO的療效與TIPS相當，當內窺鏡和藥物治療失敗，且患者不是TIPS的最佳候選者時，BRTO可作為存在自發性分流道的難治性出血的胃靜脈曲張的搶救性治療。

四、外科手術治療

外科手術治療主要包括分流術與斷流術，通過降低門靜脈壓力或阻斷曲張靜脈血流控制出血。目前已不再作為EVB的首選治療方案隨著內鏡、介入技術的快速發展，主要用于經藥物聯合內鏡治療失敗的Child-Pugh A、B級患者，有可能通過手術挽救生命[33]。

五、總結

食管胃靜脈曲張出血是是一種潛在的危及生命的門靜脈高壓的嚴重并發癥，同時復發出血率高，治療的主要目標不僅限于預防出血(這不是最常見的事件)，還必須注重預防肝硬化失代償(腹水、靜脈曲張出血、肝性腦病)。所以對于肝硬化靜脈曲張的病人的預防首次出血、急性出血的控制、防止再次出血的管理治療是復雜的。現今，非選擇性β受體阻滯劑仍然是治療的基石，主要用于高風險的曲張靜脈的初級預防以及聯合內鏡下套扎作為二級預防。對于急性靜脈曲張出血主要的治療方案仍然是血管活性藥物聯合內鏡治療，同時預防性應用抗生素。在內鏡下止血失敗的情況下，TIPS和BRTO等介入學干預被認為是搶救治療的良好選擇。新的內鏡治療方法，包括SEMS和EUS引導下的內鏡治療(特別是超聲引導下的彈簧圈聯合組織膠)，可能會在未來的研究中找到它們在靜脈曲張出血治療中的位置。在未來，肝硬化食管胃靜脈曲張治療方法的改進是值得期待的。