磁共振成像在我國阿爾茨海默病早期診斷中的研究發展歷程

倪良卉 林 華 韓 瓔

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)，俗稱老年性癡呆，是引起癡呆最常見的疾病，預計到2050年，中國將有3000萬AD患者[1,2]。在中國共產黨的領導下，我國衛生健康事業從建國初期的艱難起步到如今蒸蒸日上，醫療衛生水平得到很大程度提高，健康知識得到普及，老年人的健康問題也越來越受到人們的重視。面對逐年增長的數據和新的挑戰，我國醫學工作者砥礪奮進，在AD早期診斷的研究中取得了很多新的進展和突破。從1985年底，南方醫科大學南方醫院黃其鎏教授引進并啟用國內第1臺磁共振成像掃描儀至今，MRI技術在我國得到了長足的進步，實現了跨越式的發展。從早期模糊不清、傳統的單參數氫核成像發展到如今清晰細膩的多參數多核成像，不同類型的MRI系統已遍布我國城鄉各個醫院，在多種疾病的診斷和治療中發揮著重要作用。這樣一種無創、可重復、多參數和高分辨率的影像技術在AD早期診斷中的價值也逐漸顯現出來，越來越多的研究者利用MRI技術探究AD的早期發病過程。本文將綜述20世紀90年代至今幾種主要磁共振成像技術在我國AD早期診斷研究中的發展歷程與突出貢獻。

一、結構磁共振成像

結構磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)能完整反映大腦萎縮和腦室擴大等結構改變，是最早應用于AD診斷的MRI技術。1998年，首都醫科大學宣武醫院神經內科和神經影像科的研究者應用MRI線性定量測量方法測量輕度癡呆的AD患者、多發腦梗死性癡呆患者和正常老年人的局部額葉、中顳葉及海馬結構后提出，局部海馬萎縮能夠作為AD早期診斷的可靠性指標之一[3]。2009年我國研究者獨創了一種更加簡單易行的測量方法，即通過選擇固定的圖像層面和測量角度測量顳葉及側腦室體積，為應用結構磁共振早期診斷和發現AD提供了一種新的研究方法[4]。在進入21世紀之后，隨著AD臨床前期等概念的提出和早期AD研究的深入開展，sMRI也逐漸被應用到早期AD人群的研究中，以期發現這類患者的一些腦區結構變化。2020年南京醫科大學和南京腦科醫院合作開展的一項研究發現，輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)患者在雙側海馬、海馬旁回、杏仁核、右側蒼白球、右側島葉和左側顳中回出現結構性萎縮，而主觀認知下降(subjective cognitive decline, SCD)患者的灰質萎縮部位主要集中在右側舌回、右側楔葉和左側額葉內側回[5]。也有研究發現，不同類型癡呆患者的海馬亞區體積的萎縮程度有顯著差異，并且與記憶力呈顯著相關，由于海馬亞區對 AD 病理損傷的易感性不同，在識別早期AD 時，評估海馬亞區的體積可能在一定程度上優于海馬總體積[6]。近年來，隨著計算機網絡技術的高速發展，基于算法的計算機輔助診斷技術逐漸被應用到神經影像圖像的識別、分類和處理中。2020年6月，我國多家研究院所和醫院合作在《Advanced Science》雜志上發文，首次將一種深度學習模型(3D attention network, 3DAN)與sMRI相結合對AD早期發病過程進行研究，經過研究評估發現，3DAN模型在預測MCI患者進展為AD方面有著較強的有效性，其準確率可達72%。同時，該研究結果也表明，sMRI的相關測量指標的確是一種有效的、具有普遍推廣和應用潛力的神經影像學指標[7]。

二、功能磁共振成像

功能磁共振成像一般是指血氧水平依賴功能磁共振成像(bold oxygen level dependent-functional MRI, BOLD fMRI)，分為任務態fMRI和靜息態fMRI。任務態fMRI是指在給予受試者一定的實驗任務刺激的同時進行信號采集，分析任務狀態中每個腦區的功能狀態。靜息態fMRI是指在受試者處于放松狀態、閉眼并且盡可能避免任何系統性思維活動的情況下檢測大腦的自發性活動[8]。1996年李恩中等在中國首次報道了fMRI，隨著該技術的不斷進步與完善， fMRI在AD早期診斷中的應用也得到了快速發展。2004年，北京大學和中國科學院心理研究所的多位研究者合作，將神經心理測定和任務態fMRI檢查相結合研究MCI患者的記憶功能，結果進一步驗證了MCI 患者的記憶功能已發生損害的結論，并且提示記憶相關的fMRI 檢查與認知神經心理學結合能為早期診斷 AD 提供有力的參考依據[9]。近年來，fMRI技術也被逐漸應用于SCD人群中以致力于發現SCD患者的腦功能變化。2019年，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院開展了一項研究，采用嗅覺刺激任務態fMRI探究SCD患者與正常老年人的嗅覺腦區激活差異，結果提示，內嗅皮質等初級嗅覺皮質的活動改變可作為早期評價SCD患者神經環路損傷的生物學標志物[10]。

由于靜息態fMRI不需要被試執行特定任務，可操作性好，該項技術在AD的早期研究中應用得更為廣泛。2011年李坤成教授團隊應用靜息態fMRI對MCI、AD和健康對照(normal control, NC)組的自發性腦活動的空間模式進行研究，結果發現AD和MCI患者在額葉、顳葉和頂葉的不同腦區表現出異常的低頻振幅值(一項在靜息態磁共振中廣泛應用、可以對腦局部情況進行觀測的指標)。該研究還發現，扣帶回后部的低頻振幅值是這3組間差異最明顯的腦區，呈現出NC >MCI >AD的模式[11]。值得一提的是，靜息態fMRI由于能夠反映人腦的自發神經活動, 已經成為神經科學和神經精神疾病領域常用的研究技術。自2005 年Salvador 等[12]利用靜息態fMRI首次構建了靜息狀態下正常被試的大腦功能網絡，我國研究者也嘗試將大腦功能網絡的概念與圖論和拓撲原理相結合應用到AD的病因探究和早期診斷中。近年來有幾項重要研究發現，SCD、MCI、AD患者相比于健康人在某些腦網絡的功能連接中存在差異，主要包括默認網絡、記憶網絡和執行網絡等，并且，MCI患者在額葉、顳葉、邊緣葉和頂葉等腦區的一些拓撲性質也發生了變化[13,14]。fMRI的出現突破了以往僅從形態學角度研究腦功能的局限性，開啟了在清醒狀態下對人腦高級活動進行研究的新階段，伴隨著新的設備和腦網絡分析方法的出現，fMRI更是為AD的早期診斷和療效評價等提供了重要的輔助工具，對早期診斷AD具有重要的指向作用。

三、彌散磁共振成像

彌散磁共振成像包括彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)。國內于20世紀90年代中期引進DWI技術并在臨床上推廣應用，經過20多年的發展，DWI已經成為比較簡單和基礎的功能影像成像技術，在我國神經疾病的研究中得到了廣泛應用[15]。磁共振彌散加權成像能夠反映腦組織細胞內外水分子彌散運動變化，常用參數是表觀彌散系數(apparent dispersion coefficient, ADC)，可用來評價單位時間內水分子位移運動的范圍和速度。2005年，我國有研究者發現，僅僅出現海馬的ADC增高可以作為診斷早期AD較敏感的指標，而同時出現海馬及顳頂聯合區的ADC增高可作為診斷AD較為敏感的指標，這項研究結果與已證實的AD病理改變進程相一致[16]。進一步研究發現，與健康對照組比較，遺忘型輕度認知功能障礙(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)患者的ADC值在左側邊緣葉也有顯著升高，而AD患者出現顯著改變的腦區主要集中在雙側海馬、中扣帶回、右側海馬旁回和額顳葉[17]。

DTI的概念是在 DWI 基礎上發展而來的，相對于DWI在AD中的應用也更為廣泛，DTI主要通過定量分析水分子彌散的各向異性，顯示腦白質纖維束走行、觀察白質纖維束的完整性和空間方向性等。作為磁共振成像技術的一項重大突破，DTI 是目前唯一能夠對活體人腦內的白質纖維結構進行非侵入性檢測的影像技術。自1994 年DTI 首次被引入到磁共振領域后，這項技術在我國研究AD患者腦白質研究方面得到了迅速發展。最常用的 DTI 參數包括各向異性分數(fractional anisotropy, FA)和平均彌散系數(mean diffusivity, MD)。早年國內對于DTI在AD早期診斷中的研究主要集中在腦白質纖維的改變上。自2007年，Hagmann等首次采用彌散磁共振成像技術構建了基于確定性纖維跟蹤的大腦結構網絡后，我國研究者也開始利用DTI研究AD患者人腦結構網絡的組織模式。國內的相關研究雖然正處于起步階段，但近年來也取得了一些突破性的進展。2010年，賀永教授和林慶波教授團隊通過DTI技術構建大腦白質結構網絡進行圖論理論分析并在《Journal of Neuroscience》雜志上發文，首次證實AD患者大腦中白質結構網絡的拓撲屬性已發生異常改變[18]。2018年筆者團隊分別與北京理工大學和北京師范大學合作開展了兩項基于DTI技術的大腦結構網絡研究，并在《Theranostics》和《Radiology》雜志上發表了相關研究成果。結果發現，富人俱樂部(rich club,RC)結構在aMCI和AD患者中已經發生異常改變，而在SCD患者中尚且正常，并且這種異常改變最初發生于富人俱樂部的非核心節點而后發展到核心節點。但分析大腦白質結構網絡拓撲參數時卻發現，與認知正常的對照組比較，SCD患者的全局效率、局部效率和核心節點之間的連接強度均下降，表明基于DTI構建的大腦白質結構網絡在AD病程的不同階段變化不一，提示未來可以進一步研究其作為評估AD早期患者大腦微觀結構異常指標的作用[19]。

四、展 望

MRI在我國醫學領域的應用經歷了近40年的發展歷程，在中國共產黨的領導下和我國醫療工作者的努力下，每年都有許多新的基礎和臨床研究成果被引入AD早期診斷研究中，不僅研究方向和內容越來越豐富，MRI檢查與臨床實踐的結合也越來越緊密。2021年是中國共產黨成立100周年，建黨百年，初心不改，在健康中國行動全面推進、國民健康素養水平大幅提升的今天，老年人的健康問題被高度重視，提升我國老年人的生活質量和健康水平是全面推行健康中國政策的重要一步，而AD是老年群體中發生率最高的疾病之一，伴隨著MRI技術的不斷發展，相信未來我國醫學工作者在AD早期診斷、早期治療方面一定會取得更大進步。