維格列汀對2型糖尿病并發微血管病變的影響與血清VEGF、IGF-1和MCP-1的關系研究

鄭巧燕 盧惠萍

（廈門大學附屬第一醫院杏林分院，福建 廈門 361022）

流行病學調查顯示，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是目前威脅人類健康的一個全球性問題之一，以我國占比較重；據估計2030年，我國T2DM患者人數將增加至4230萬例[1]。研究發現，高血糖可刺激血管內皮增生，誘發血管狹窄，導致微血管病變，影響患者生活質量[2]。但常規降糖治療并不是對所有T2DM患者有效，有學者主張在常規降糖治療基礎上加用其它特殊治療；維格列汀是一種二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑，主要通過抑制DPP-4活性、提高胰高血糖素樣肽-1、促進胰島素分泌而發揮作用，在糖尿病者中被廣泛運用，但關于其對微血管病變的影響尚不十分清楚[3]。為此，本研究選取150例2型糖尿病患者作為研究對象，探討維格列汀對2型糖尿病并發微血管病變的影響，并分析其與血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月于本院收治的150例2型糖尿病患者作為研究對象，納入標準：（1）2型糖尿病診斷參考《中國2型糖尿病防治指南（2017 年版）》[4]；（2）年齡>18 歲；（3）已存在視網膜和或腎微血管病變；（4）資料完整；（5）所有研究對象均簽署知情同意書。排除標準：（1）合并高血壓等其它可致微血管病變；（2）存在其它影響糖代謝的內分泌疾病；（3）合并惡性腫瘤。根據入院時間不同隨機分為觀察組和對照組，各75例。

1.2 方法

對照組給予常規降糖治療，觀察組在此基礎上給予維格列汀（北京諾華制藥有限公司產，批準文號：國藥準字J20180055，規格：50mg×14片）50mg/次，2次/d，兩組均須連續治療3個月，除此之外，兩組須嚴格遵守飲食計劃，并適當鍛煉。

1.3 觀察指標

從入組開始計算隨訪1年，囑患者每3個月復診1次，并進行以下檢測：

分別抽取兩組治療前后外周靜脈血5mL，3000r/min離心10min，取血清進行檢測，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和餐后2h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2hPG），儀器為美國貝克曼AU5800全自動生化儀；采用酶聯免疫吸附法檢測血清VEGF、IGF-1和MCP-1，儀器為BIOBASE8001型全自動酶聯免疫分析儀；分別抽取兩組治療前后外周靜脈血3mL，采用離子交換高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（glycosolated hemoglobin A 1c，HbA1c），儀器為美國伯樂公司VAKIANTⅡ全自動HbA1c分析儀。

本研究微血管病變是指視網膜病變和腎微血管病變，其中視網膜病變由專一眼科以上對所有患者治療前后眼底進行評價，將視網膜病變分為I期、II期、III期和IV期及以上，視網膜病變發生率=[（I期+II期+III期+IV期及以上）患者例數/總例數]×100%；其中腎微血管病變參考患者24h尿蛋白排泄率（UAER），將腎微血管病變分為正常蛋白尿（UAER＜30mg/24h）、微量白蛋白尿 （30mg/24h＜UAER＜300mg/24h）和高蛋白尿（UAER＞300mg/24h），腎微血管病變發生率=[（微量白蛋白尿+高蛋白尿）患者例數/總例數]×100%。

1.4 統計學分析

用統計學軟件SPSS22.0分析本研究所有數據。其中計量資料用±s描述，組間對比用獨立樣本t檢驗；計數資料用n（%）描述，組間比較用χ2檢驗；等級資料比較用秩和檢驗；以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

對照組和觀察組性別、年齡、治療前FPG、2hPG和HbA1c比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較[n(%)/±s]

組別 例數（n） 性別男女對照組觀察組χ2/t值P值75 75 40（57.14）45（64.29）35（42.86）30（35.71）0.749 0.387平均年齡（歲）56.23±11.38 57.05±11.74 0.434 0.665 FPG（mol/L）8.89±1.11 8.93±1.32 0.201 0.841治療前2hPG（mol/L）12.47±1.88 12.32±1.74 0.507 0.613 HbA1c（%）9.21±1.62 9.33±1.66 0.448 0.655

2.2 兩組血糖控制情況比較

與對照組比較，觀察組治療前-后FPG、2hPG和HbA1c增大，且差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療后FPG、2hPG和HbA1c比較（±s）

表2 兩組治療后FPG、2hPG和HbA1c比較（±s）

組別對照組觀察組t值P值例數（n）75 75 FPG（mol/L）1.42±0.25 2.15±0.38 13.899<0.001 2hPG（mol/L）1.63±0.39 2.77±0.46 16.371<0.001 HbA1c（%）1.01±0.18 1.68±0.25 18.835<0.001

2.3 兩組微血管病變比較

治療前，對照組和觀察組視網膜病變和腎微血管病變比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后觀察組視網膜病變發生率和腎微血管病變發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組微血管病變比較

2.4 兩組血清VEGF、IGF-1和MCP-1比較

治療前，對照組和觀察組血清VEGF、IGF-1和MCP-1比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后對照組血清VEGF、IGF-1和MCP-1明顯低于觀察組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組血清VEGF、IGF-1和MCP-1比較（±s）

表4 兩組血清VEGF、IGF-1和MCP-1比較（±s）

組別 例數（n） 治療前 治療后對照組觀察組t值P值75 75 VEGF（μg/mL）118.74±32.21 117.94±31.15 0.155 0.877 IGF-1（μg/L）6.54±1.32 6.63±1.27 0.426 0.671 MCP-1（pg/mL）51.28±5.75 52.07±5.81 0.837 0.404 VEGF（μg/mL）132.47±35.38 118.83±33.52 2.424 0.017 IGF-1（μg/L）9.69±2.44 7.99±1.85 4.808<0.001 MCP-1（pg/mL）59.44±8.69 56.48±7.35 2.252 0.026

3 討論

2型糖尿病是目前臨床最常見的慢性疾病之一，持續高血糖是其主要臨床癥狀；研究發現，持續高血糖可致血管內皮細胞增生活化，引發微血管病變，影響患者生活質量，其中視網膜病變和腎微血管病變是其主要組成部分，因此控制血糖才是延緩微血管病變的關鍵[5]。維格列汀是目前臨床應用較廣的DPP-4抑制劑，多用于二甲雙胍控制不佳的糖尿病患者，主要通過抑制二肽基肽酶Ⅳ提高內源性胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽水平，以促進胰島素分泌、抑制高血糖素分泌，從而達到降低血糖的目的[6]。在本研究中，對照組和觀察組治療前年齡、性別、FPG、2hPG、HbA1c、視網膜病變和腎微血管病變比較差異無統計學意義（P>0.05），說明兩組患者治療前基線資料基本一致，排除因基線資料差異所致的治療效果差異。但在治療后，觀察組治療前-后FPG、2hPG和HbA1c變化明顯高于對照組，觀察組視網膜病變發生率和腎微血管病變發生率均明顯低于對照組，以上均提示在常規治療基礎上加用維格列汀可更有效地控制血糖，延緩微血管病變。

近年研究發現，細胞因子在糖尿病微血管病變發生發展中占有重要地位，血管內皮功能損害則是糖尿病各種急慢性并發癥病變基礎，與氧化應激和炎癥反應等相關；VEGF是目前已知且公認的一種血管通透性細胞因子，與新生血管增殖及分化密切相關；IGF-1是肝臟合成及分泌的一種胰島素代謝效應因子，參與細胞增殖分化；MCP-1則是一種機體炎癥趨化刺激因子；有學者發現以上細胞因子與糖尿病腎微血管病變有一定相關性[7-8]。本研究對比了對照組和觀察組治療前后血清VEGF、IGF-1和MCP-1水平，兩組治療前上述細胞因子比較差異無統計學意義（P>0.05），但在治療后觀察組血清VEGF、IGF-1和MCP-1低于對照組，提示與常規治療比較，加用維格列汀更能有效降低血清VEGF、IGF-1和MCP-1水平，與前述微血管病變變化基本一致，考慮維格列汀降低VEGF、IGF-1和MCP-1水平可能是其延緩微血管病變的可能機制之一，提醒臨床工作者可在2型糖尿病診療過程中實時監測血清VEGF、IGF-1和MCP-1變化，以提高微血管病變早期檢出率，改善患者生活質量。

綜上認為，維格列汀可有效控制2型糖尿病患者血糖，并延緩微血管病變，可能與血清VEGF、IGF-1和MCP-1有關。