1 例早產兒念珠菌血癥的藥學監護

魏媛怡

（廣州市婦女兒童醫療中心藥學部 廣東 廣州 510623）

新生兒念珠菌病主要發生在新生兒重癥監護病房（NICU）。其中，白色念珠菌占60%～75%，近平滑念珠菌占20%～30%，其他包括熱帶念珠菌、葡萄牙念珠菌、光滑念珠菌等[1]。新生兒念珠菌病主要以侵襲性血流感染為主，但同時也要考慮顱內感染、尿路感染及眼內炎的可能性。

1.病歷資料

患兒，男性，胎齡29+6周，出生體重850 g。于2020 年1 月24 日因其母“重度子癇前期”剖宮產出生，出生時羊水清，無胎盤早剝，無臍帶繞頸，Apgar 評分為7 分-8 分-8 分。生后予清理呼吸道、保暖同時以持續呼氣末正壓通氣，即以“超低出生體重兒、早產兒”入院。自出生以來，患兒無明顯青紫，無呻吟，無抽搐，無尖叫，無肢體震顫等不適，哭聲可，反應一般，尚未開奶及排大小便。入院診斷為：①超低出生體重兒（小于1 000 g）；②早產兒；③出生窒息；④新生兒呼吸窘迫綜合征；⑤小于胎齡兒。

2.治療方法

在患兒入院后予暖箱保暖，補充維生素K1，咖啡因興奮呼吸中樞，頭孢噻肟（50 mg/kg）聯合氨芐西林（100 mg/kg）預防早發型感染，無創通氣，臍靜脈置管。生后的第一天開奶緩慢加奶，于2 月12 日達到全腸道喂養后，出現肺出血，予氣管插管呼吸機輔助通氣。通過胸腹片考慮壞死性小腸結腸炎，予胃腸減壓，禁食，哌拉西林他唑巴坦（80 mg/kg）聯合萬古霉素（15 mg/kg）抗感染。2 月22 日重新開奶后，患兒反復出現腹脹，喂養不耐受。3 月27 日，在氣管插管全麻下行剖腹探查、腸粘連松解、回腸部分切除、結腸切除腸吻合及回腸雙腔造口術。同日回報血培養陽性，鏡下涂片可見真菌，尿常規及中段尿培養無異常，予氟康唑（12 mg/kg）靜滴。3 月29 日出現發熱，熱峰達38.4 ℃，C 反應蛋白（CRP）69.3 mg/L，復查血培養報近平滑念珠菌，氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、5-氟胞嘧啶敏感。臨床藥師建議將有創呼吸改為無創，拔除中心靜脈導管。4 月3 日復查血培養仍持續報陽，CRP 高達116.9 mg/L。中心脈導管末端培養陰性。臨床藥師考慮真菌感染未控制，建議改用注射用兩性霉素B 脂質體（1 mg/kg），醫生采納建議。在使用兩性霉素B 脂質體期間，患兒腎功能，血清鉀及鎂離子濃度均在正常范圍內。4 月6 日起血培養無真菌生長，CRP 降低至正常范圍。腦脊液涂片及培養無異常，腦脊液常規及生化正常，暫不考慮顱內感染。兩性霉素B 脂質體使用達2 周后停用。營養科醫生會診考慮患兒對普通配方奶粉不耐受，改藹兒舒深度水解奶粉喂養。5 月12 日患兒已達全腸道喂養，可自行完成全部奶量，體重逐步增長，出院。

3.藥學監護與分析

3.1 抗細菌感染治療

《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識》[2]指出早產和（或）低出生體重兒是新生兒敗血癥最重要的危險因素。胎齡越小、出生體重越低，風險越大。我國新生兒早發敗血癥常見的病原菌為B 族鏈球菌（GBS）及大腸埃希菌，李斯特菌雖然檢出率低，但其致死率及并發癥發生率極高。因此，應盡早針對革蘭氏陽性（G+）菌、革蘭氏陰性（G-）菌，用氨芐西林（或青霉素）聯合第三代頭孢菌素作為一線抗菌藥物預防感染。結合該患兒是一個極低體重的早產兒，在血培養結果出來之前，醫生經驗性選用氨芐西林聯合頭孢噻肟預防早發型細菌感染。48 h 內提示血培養陰性，同時無明顯臨床感染癥狀后停用抗生素。然而，在患兒入院20 d 后，胸腹片考慮壞死性小腸結腸炎，予胃腸減壓、禁食。由于30%～40%的壞死性小腸結腸炎患兒可合并敗血癥，指南[3]推薦新生兒壞死性小腸結腸炎經驗性抗生素治療方案應覆蓋引起晚發敗血癥的病原體。國內的院內晚發敗血癥常見的病原菌為G+菌如凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌，G-菌如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多見。為覆蓋可能的病原菌，醫生選用哌拉西林他唑巴坦抗感染。早產兒考慮導管相關性血流感染加用萬古霉素。經過10 d 的抗細菌治療，患兒的病情好轉，CRP 降低至正常，重新開奶。

3.2 抗真菌方案的調整

研究表明，新生兒念珠菌血癥的獨立危險因素有[4]：胎齡＜32 周；入住NICU 時長＞7 日；氣管插管；中心靜脈置管；使用超過兩種胃腸外抗生素；生后Apgar 評分＜5 分；給予全胃腸外營養＞5 日；僅輸注脂肪乳＞7 日。本例患者具有其中至少4 項危險因素，同時在下腹部結腸手術后出現高熱，兩次血培養陽性，報近平滑念珠菌，故該患者念珠菌血癥的診斷明確。

該患兒術后回報血培養陽性，鏡下涂片可見真菌，醫生經驗性使用氟康唑進行抗真菌治療。兩天后患兒出現發熱，復查血培養報近平滑念珠菌，對氟康唑敏感。念珠菌的致病性主要是由于菌落黏附假體表面及形成生物膜造成的[5]。因此，臨床藥師考慮患兒血液中的念珠菌可能為插管操作帶入，建議將有創呼吸改為無創，拔出中心靜脈導管，同時送細菌培養。然而導管末端培養回報無細菌生長。拔出中心靜脈置管后，患兒仍偶有發熱，血培養持續報陽，CRP 升高，考慮真菌感染未真正控制。

新生兒念珠菌病的治療藥物主要有氟康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈、氟胞嘧啶。美國抗真菌監測項目數據顯示[6-7]，氟康唑在念珠菌血癥中的耐藥率已從9%增至14%，眾多指南已不再推薦氟康唑作為侵襲性念珠菌病的一線治療藥物。根據《2016 年IDSA 念珠菌病管理臨床實踐指南》[8]推薦新生兒侵襲性念珠菌病及念珠菌血癥的治療首選兩性霉素B 脫氧膽酸鹽每日1 mg/kg。對未接受過氟康唑預防的患者，氟康唑每日12 mg/kg 靜脈滴注或口服，為恰當備選方案。棘白菌素一般僅限于補救治療或耐藥或因為其毒性無法使用兩性霉素B 脫氧膽酸鹽或氟康唑的情況。氟胞嘧啶通常僅用于兩性霉素B 單藥治療無效的中樞神經系統感染。兩性霉素B 含脂制劑相對于兩性霉素B 有效性相似，電解質紊亂、腎毒性、輸液相關反應等不良反應發生率降低，對于泌尿系統受累患者慎用[9]。結合該案例，患者治療初期，經驗性給予氟康唑抗真菌治療，當前診斷明確為念珠菌血癥，且之前的氟康唑療效不佳，可能對氟康唑耐藥，故調整用藥，改為兩性霉素B 含脂制劑繼續抗真菌。對于沒有明顯轉移病灶的念珠菌血癥患者推薦療程為2 周，自血培養轉陰和臨床癥狀改善時開始計算[8]。因此，患者連續隨訪血培養轉陰后，臨床藥師建議繼續治療至少2 周后，視感染癥狀的改善情況逐步停用抗菌藥物。

3.3 兩性霉素B 的安全性監護

兩性霉素B 屬于多烯類，主要與麥角固醇結合，損害細胞膜脂質結構，對于敏感菌具有殺菌作用，是嚴重的侵襲性真菌感染的標準治療藥物。但該藥物易引發腎毒性、低鉀血癥、低鎂血癥及輸液相關反應等不良反應，兒童比成人耐受性好。因此，兩性霉素B 的不良反應應該是患者藥學監護中的一項重要內容。在給予兩性霉素B 的同時可預先補鉀，每日鉀攝入量應增加1 ～2 mEq/kg。對于嚴重或有癥狀的低鉀血癥患兒可靜脈緩慢輸注氯化鉀注射液0.5 ～1 mEq/kg，并持續監測心電圖觀察有無心律失常。結合該案例，臨床藥師建議醫生定時檢查患兒腎功能并且測定血清鉀和鎂離子基線水平，至少每周2 次。出現低鉀血癥和低鎂血癥的患者，應更頻繁的監測，注意及時補充。

臨床藥師通過新生兒念珠菌血癥的治療指南及研究進展，掌握念珠菌感染的致病原因以及耐藥性，并分析相關治療藥物及其不良反應，開展藥學監護。通過與醫師進行充分溝通，對患者的病情進行分析，共同制定治療方案，保證臨床用藥安全。