新型冠狀病毒肺炎后肺纖維化的研究現狀

涂弟緯 李洪波

濱州醫學院附屬醫院(第一臨床醫學院)呼吸與危重癥醫學科 山東 濱州 256603

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2 )感染導致的肺炎，簡稱“新冠肺炎”。這種疾病在全世界引發了呼吸道疾病的大流行，截至2021年1月28日，全球累計超過 1億人被確認感染，全球死亡人數超過200萬人。雖然目前疫情在中國基本得到了控制，僅少數省份出現局部暴發和少數境外輸入病例。由于全球疫情仍在蔓延和擴散，且可能較長時期存在，COVID-19在全球的傳播和擴散也將持續存在。

肺纖維化是一種慢性、進行性、破壞性的間質性肺病，以間質性肺炎(UIP)的影像學和組織病理學為其常見特征[1]。肺組織的纖維化最終導致器官結構的破壞和功能的喪失，患者由缺氧最終進展為呼吸衰竭、死亡。目前已經出院的COVID-19患者正在隨訪中，多數患者在出院時都有不同程度的炎癥后肺纖維化，而很多重癥患者出院時炎癥后肺纖維化更加明顯，部分患者表現為普通型間質性肺炎或非特異性間質性肺炎，伴不同程度的呼吸困難[2]。本文將從COVID-19后肺纖維化的概述及產生機制、診斷和治療進行概括總結，以期為COVID-19后肺纖維化患者的治療提供更多思路。

1 COVID-19后肺纖維化的概述及產生機制

1.1 COVID-19后肺纖維化的概述 COVID-19是繼嚴重急性呼吸系統綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)后一種由SARS-CoV-2引起的急性病毒性傳染病，病程較短，因而肺纖維化發生發展的概率比較低，尤其是輕型病患者，大部分不會出現肺纖維化[3]。但是重癥、危重癥患者容易發生纖維化，尤其是炎癥指標高的患者[4]。詹曦等[2]對60 余例COVID-19患者入院時和出院前的CT影像進行分析，得出普通COVID-19患者炎癥后肺纖維化(postinflammatory pulmonary fibrosis，PPF)發生率高達 70%，重癥肺炎患者出院時 PPF 為 100%，且80%的患者出院時仍有活動后氣短。結合以往SARS和MERS的數據，以及新出現的COVID-19大流行數據表明[5]，SARS-CoV-2感染的重癥患者可能會形成嚴重纖維化后果。許多COVID-19患者出院后的隨訪中表現出明顯的實質性異常[4]。但最終是否會發生纖維化，卻鮮有報道。我們醫務工作者需要對出院后的COVID-19患者進行密切隨訪。

1.2 COVID-19后肺纖維化的產生機制 隨著對SARS-CoV-2的深入研究，SARS-CoV-2導致肺纖維化的機制可能是刺突蛋白(S)通過結合呼吸道上皮細胞表面的血管緊張素轉化酶2(ACE-2)進入細胞，介導急性炎癥反應，導致肺損傷，損傷后肺泡上皮不能完成正常的再上皮化、修復延遲，并且分泌大量的纖維化細胞因子，啟動組織異常修復、肌成纖維細胞及肺成纖維細胞增生，合成大量的細胞外基質(ECM)，導致肺纖維化[6]。

2 COVID-19后肺纖維化的診斷

COVID-19后肺纖維化是一個全新的疾病，肺纖維化被認為是部分COVID-19患者治愈后遺留的后遺癥之一。COVID-19患者急性期在影像學上主要表現為磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)和不同程度的實變，部分伴血管束增粗及間質性改變[7-8]。國外報道了一例尸檢病例，80多歲的女性，診斷為COVID-19，既往無肺疾病史，但后來發展為嚴重廣泛的肺纖維化，其CT掃描的對比顯示雙側先前健康的肺出現廣泛纖維化，鏡檢顯示不同區域有急性和組織性彌漫性肺泡損傷及蜂窩樣重構和支氣管上皮化生的纖維化[9]。Tale 等[10]報道了一個中年男性，無既往合并癥，發病初期出現干咳、發熱和咽痛，胸片顯示雙側肺野周邊多處不均勻陰影，一周后出現呼吸急促，予以吸氧、低分子量肝素、地塞米松和退燒藥保守治療，其癥狀有所改善，但在治療3周后仍持續低氧，高分辨率胸部CT顯示肺纖維化。羅艷等[11]回顧性分析了68 例COVID-19的胸部CT影像資料，輕型患者出院時CT征象基本吸收消失，重癥及危重癥患者的CT征象有滯后。提示肺纖維化是危重癥COVID-19患者恢復期的重要病理改變及影像特征。肺纖維化診斷的金標準為病理活檢，但由于病理診斷不易獲得，臨床實施困難。研究已證明高分辨率CT(HRCT)能清晰顯示COVID-19患者的肺部隨時間演變的影像學變化，因此我們可以通過隨訪COVID-19患者胸部CT進而判斷其是否有肺纖維化表現。

在COVID-19病變過程中，可通過不規則界面和實質帶早期預測肺纖維化的形成[4]，應盡早對COVID-19患者進行臨床干預，可能會一定程度上扭轉肺部疾病的發展，改善預后。目前COVID-19感染后導致肺纖維化的預測因子包括高齡、病情嚴重程度、重癥監護病房住院時間和機械通氣、慢性酒精中毒和吸煙[12]，我們可以限制疾病的嚴重程度來降低肺纖維化的風險。

3 COVID-19后肺纖維化的治療

3.1 抗纖維化 COVID-19治愈的患者中已經明確診斷為肺纖維化時，何時使用抗纖維化藥物是至關重要的。現有的或正在研發的抗纖維化治療可能對預防IPF患者的重癥COVID-19有價值，也可能對非IPF患者的重癥COVID-19有潛在治療價值，并且可能對預防SARS-CoV-2感染后的纖維化有作用[13]。表明已經確診為肺纖維化、重癥COVID-19患者進行抗纖維化治療是有價值的。選擇哪種抗纖維化藥物是臨床工作者需要思考的問題。研究證明大部分IPF患者使用吡非尼酮(pirfenidone)和尼達尼布(nintedanib)兩種抗纖維化藥物中的一種，可以減緩肺功能下降的速度[14]。

吡非尼酮是一種具有多效性的吡啶化合物，作用機制尚不清楚，具有抗纖維化、抗氧化和抗炎特性。在肺纖維化動物模型進程中，吡非尼酮可抑制成纖維細胞的增殖，清除氧自由基從而抑制脂質過氧化反應，抑制炎性因子的合成與分泌而減輕炎癥反應[15]。武漢市COVID-19重癥定點救治醫院光谷院區，收治的COVID-19患者中，有 33 例患者(其中21例為危重型，6例重型，6例普通型)為預防或治療與SARS-CoV-2直接相關的肺纖維化使用了吡非尼酮，32 例治愈出院，1 例( 危重型) 死亡[16]。吡非尼酮對與SARS-CoV-2直接導致的肺部纖維化是否產生療效，需進行臨床隨機對照試驗驗證。

尼達尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍化生長因子受體(PDGFR)和成纖維細胞生長因子受體(FGFR)，還影響其他激酶，包括Src,LCK,Flt-3等。在15個國家進行的雙盲、安慰劑對照、3期試驗中，有663名進行性纖維化間質性肺病患者接受了治療，接受每天2次口服150毫克的尼達尼布作為對照，在52周內進行評估，在用力肺活量(FVC)變化的主要結果上，接受尼達尼布治療的患者FVC的年下降率明顯低于接受安慰劑治療的患者[17]。有研究表明尼達尼布在特發性肺纖維化和COVID-19感染相關病例中被認為是抑制和修正炎癥相關纖維化過程的潛在藥物[18]。

截至目前，吡非尼酮和尼達尼布僅以口服制劑上市，所以不能用于重癥監護病房(ICU)有插管和機械通氣的患者，這限制了它們在重癥COVID-19患者中的使用。目前有研究正在評估COVID-19患者使用吸入型吡非尼酮制劑的療效(NCT04282902)。希望未來吸入型抗纖維制劑能給重癥肺炎患者帶來福音。

Guan和同事的研究表明，感染SARS-CoV-2輕微的患者發生腎功能不全的可能性較小，但隨著COVID-19病情的加重，腎功能不全可能成為抗纖維化治療的重要考慮因素[19]。在感染SARS-CoV-2的患者中，肝功能障礙是常見的，吡非尼酮和尼達尼布的不良反應包括肝毒性[13]。因此對于抗纖維化藥物的適應癥及禁忌癥需要我們重點把握的方向，同時我們應以肺纖維化是否進展、肺功能是否持續下降作為判定病情和選擇藥物治療的標準更需務實。目前COVID-19相關肺纖維化治療的近期臨床試驗包括吡非尼酮(NCT04282902)、尼達尼布(NCT04338802)等[20]。

安絡化纖丸是由三七、白術等多種中藥制成，其在抗肝纖維化治療中具有一定改善作用，能有效減輕患者癥狀，促進肝功能及組織恢復[21]。肺纖維化的發病機制尚未完全闡明，但其涉及的信號通路和細胞因子與肝纖維化非常相似[22]。目前一項多中心、開放標簽安絡化纖丸治療嚴重COVID-19患者的療效和安全性的隨機對照研究正在評估中(NCT04334265)。

3.2 肺移植 肺移植是目前肺纖維化最有效的方法，能改善患者的肺功能并提高其生活質量，延緩其生命。我國報道了一個中年男性，確診為COVID-19，胸部CT提示兩肺纖維化，肺功能極差，于2021年2月29日在肺移植專家陳靜瑜教授團隊成功進行雙肺移植，為全球首例COVID-19病例雙肺移植手術[23]。鑒于肺纖維化的漸進性和不可治愈性，通常認為肺移植適用于中度至重度的患者[24]，但由于供體來源稀缺、費用高昂、排斥反應、感染以及并發癥，肺移植的應用受到一定的限制。

4 小結

肺纖維化是一個重大的全球負擔，但治療選擇有限。吡非尼酮和尼達尼布等藥物已成為抗肺纖維化最有前景的藥物之一，雖然它們能減緩肺纖維化進展、改善生活質量，但卻不能從根本上治愈肺纖維化。COVID-19是一個全新的疾病，無論是肺的實質性異常、肺纖維化期，治療上均無先例可循，只能從類似疾病中找尋共同的特點，開展基礎研究與臨床試驗，最終讓COVID-19患者獲益。同時我們應積極對出院后的新冠肺炎患者隨訪觀察，積極有效的抗肺纖維化治療。