難治性便秘的臨床評估和藥物治療*

何玲玲張 成周蓉蓉魏紅山

首都醫科大學附屬北京地壇醫院消化科1(100015) 首都醫科大學附屬北京同仁醫院消化科2 青島市市立醫院消化科3

難治性便秘亦稱慢性特發性便秘(chronic idiopathic constipation,CIC)[1]。由于診斷標準的異質性，其發病率難以準確估計。美國的流行病學研究顯示約16%的成年人有便秘癥狀，女性患者更為多見，男女患病率之比為1∶2.2，但僅約20%的患者就醫，至消化科門診就診者不足15%[2]。本文就難治性便秘的臨床評估和藥物治療作一概述。

一、定義

難治性便秘通常指藥物治療4周無效，或3個月的盆底生物反饋治療無效的便秘[3]。便秘的診斷應首先排除繼發性病變，包括代謝性疾病如甲狀腺功能減退、糖尿病、肌病、神經功能障礙、藥物性因素等。羅馬Ⅳ推薦將慢性便秘分類為功能性便秘(functional constipation,FC)、便秘型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C)和排便障礙(defecatory disorders，DDs)。FC和IBS-C的診斷是基于癥狀，而DDs的診斷是根據肛門直腸功能測試結果[4]。美國胃腸病學會推薦對慢性便秘患者進一步行結腸傳輸試驗，基于試驗結果將其分類為正常傳輸型便秘、慢傳輸型便秘以及盆底功能障礙或直腸排空障礙型便秘[4-5]。由于FC與IBS-C之間癥狀重疊明顯，兩者主要根據伴隨癥狀進行鑒別診斷，FC以單純性便秘為主要臨床表現，而IBS-C常伴有腹痛以及上消化道癥狀如燒心，或泌尿生殖系統癥狀、性功能異常等。

二、病理生理機制

結直腸運動功能異常是多數CIC患者的主要病理生理特征。慢傳輸型便秘通常表現為進食肉類食物、服用緩瀉劑比沙可啶以及新斯的明刺激后，結腸收縮或推進型蠕動功能降低，通常認為與結腸內源性神經功能和Cajal間質細胞功能異常有關[6]。約半數DDs和正常傳輸型便秘患者存在進食或餐后結腸傳輸功能異常。

結腸微生態異常亦被認為與便秘的發生有關。將便秘患者的糞便菌群移植給無菌小鼠，可使后者的結腸運動功能降低[7]。近期，針對結腸黏膜的菌群分析結果提示，CIC患者的腸道菌群與健康志愿者相比差異顯著，主要表現為擬桿菌門增加，但雙歧桿菌和乳桿菌未見顯著降低[8]。

排便功能障礙亦稱出口梗阻或盆底肌肉功能障礙，是CIC患者的另一個主要病理生理改變，通常表現為肛門括約肌收縮與直腸蠕動功能不協調。

三、臨床診斷

根據羅馬Ⅳ，慢性便秘的診斷應建立在排除繼發性便秘的基礎上。對于有預警癥狀的患者，尤其是老年患者，應首先進行相應的胃腸功能檢查[9-10]。

目前尚無DDs的標準檢查方法。一般而言，高分辨率肛門直腸測壓、球囊排出試驗和MRI檢查結果較一致[11]。因此，羅馬Ⅳ推薦，直腸測壓、球囊排出試驗、體表肌電圖和磁共振排糞造影四項中的2項異常即可診斷為DDs。

1.球囊排出試驗：與磁共振排糞造影相比，球囊排出試驗具有成本低、操作簡便的優勢[12]。Caetano等[13]對35例DDs患者進行球囊排出試驗，結果顯示其診斷敏感性為86%,特異性為58%,陽性預測值為 57%，陰性預測值為86%。

2.直腸測壓：Attari等[14]對16名健康志愿者行肛門直腸測壓，結果顯示，在刺激排便過程中，肛門括約肌壓力變化范圍為(0.4±23.0)mm Hg，直腸壓力變化范圍為(-37.6±50.9)mm Hg。Alessandrella等[15]發現，與健康人群相比，便秘患者的肛管靜息壓和最大縮榨壓均顯著降低(76 mm Hg對100 mm Hg；137.9 mm Hg對191 mm Hg)。

3.MRI：1990年，Rex等[16]首次報道利用MRI對1例25歲的女性便秘患者進行肛門直腸排糞造影。目前，磁共振排糞造影已成為診斷DDs和檢查結直腸功能的主要技術手段之一[17-18]。

4.結腸傳輸試驗：由于DDs需接受生物反饋治療，因此,難治性便秘患者還需行結腸傳輸試驗進行鑒別。近期Vriesman等[19]提出了慢性便秘的一般臨床診斷流程，有助于難治性便秘的臨床評估。口服聚乙二醇后，利用腹部MRI檢測結腸體積和含水量，對結腸功能具有良好的評估價值，兩者與結腸傳輸功能顯著相關(r=0.98)，可用于結腸傳輸功能的評估和便秘的診斷。

四、治療

1.纖維素：纖維素的每日攝入量應>25～30 g，可通過新鮮蔬菜和水果、豆類以及谷物補充。盡管該方法常可使患者獲益，但確切療效尚未明確[20]。高纖維素飲食可改善IBS-C患者的便秘，但對IBS腹痛無影響。目前無證據顯示過量飲水有助于便秘的改善。

2.滲透性瀉劑：常用的滲透性瀉劑有聚乙二醇制劑、鎂鹽、磷酸鹽以及不吸收糖類制劑。聚乙二醇通常用于腸道清潔，在兒科亦用于CIC的治療[21]。腎功能不全患者應慎用鎂鹽制劑，有導致高鎂血癥的風險。使用磷酸鹽制劑則應注意高磷、低鈣血癥風險。不吸收糖類制劑以乳果糖最為常用，國內亦采用乳糖醇治療便秘。乳糖醇對便秘患者的腸道微生態顯示出良好的改善作用[22]。細菌對非吸收糖類的代謝可能會導致排氣量增加和痙攣性腹痛。目前缺乏乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇在難治性便秘中應用的大樣本臨床研究。

3.刺激性瀉劑和緩瀉劑：包括二苯甲烷衍生物如比沙可啶和匹可硫酸鈉。刺激性泄劑多用于緩瀉劑無效的挽救治療，或2～3 d無排便患者的治療[23]。比沙可啶是在安慰劑對照研究中對便秘有效的幾種常用藥物之一，但僅對約半數CIC患者有效[24-25]。不足20%的IBS-C患者對緩瀉劑有應答。對高纖維素飲食和緩瀉劑無應答的患者，應考慮行肛門直腸測壓等檢查[26]。

4.促分泌劑：美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局批準了魯比前列酮用于便秘的治療[27]。該藥為前列腺素E衍生物，具有促進腸道分泌的作用[28]。Kessoku等[29]的研究顯示，魯比前列酮對非酒精性脂肪性肝病合并便秘患者有良好的治療作用，且可改善肝纖維化，但同時有30%的患者出現腹瀉癥狀。

5.鳥苷酸環化酶C激動劑：利那洛肽和普卡那肽均為選擇性鳥苷酸環化酶C激動劑，兩者分別于2012年和2017年被美國FDA批準上市，用于CIC、IBS-C的治療[28,30]。近期一項大樣本(85%為成年女性)事后多重比較分析顯示，利那洛肽雖可部分改善便秘和腹部癥狀，如腹痛、腹脹，但遠期療效低于40%[31]。

6.鈉-氫離子交換蛋白3(Na+/H+exchanger 3,NHE3)抑制劑：美國FDA批準NHE3抑制劑特納帕諾用于IBS-C和慢性腎功能不全透析導致的高磷血癥的治療[32]。Ⅲ期臨床試驗顯示，該藥改善IBS-C患者便秘癥狀的有效率為36.5%，顯著高于安慰劑(23.7%)[33]。

7.胃腸動力藥：一般而言，慢性便秘患者經聚乙二醇治療后，可采用乳果糖或5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑如替加色羅維持治療。替加色羅于21世紀初上市，用于便秘的治療，但2007年因心血管不良事件而被撤回；2018年，FDA再次批準其用于有限便秘人群的治療，即65歲以下、無缺血性心臟病的IBS-C患者[34-35]。普蘆卡必利亦是一種5-HT4受體激動劑，FDA批準其用于CIC的治療，應用24周無明顯不良反應[36]。近期，一項大樣本臨床安全性研究[37]顯示，該藥對65歲以下女性便秘患者的安全性良好。

8.益生菌：腸道菌群異常、腸道運動功能異常、內臟高敏感、黏膜免疫功能異常和中樞神經功能異常被認為是功能性腸病或便秘的五大病理生理機制[38]。微生態調節劑被推薦為便秘的主要治療藥物。僅2019—2020年，益生菌用于治療便秘的臨床研究即有10余項，主要為雙歧桿菌和乳桿菌的研究。相關研究[39-40]顯示，2～4周的乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌補充對IBS-C或FC有良好的治療作用。

9.DDs的治療:DDs需采用生物反饋治療，其機制為通過傳感器和測壓裝置將排便時的有關生物信息反饋給患者，據此通過訓練增加排便過程中的腹內壓，放松盆底肌肉。但因缺乏足夠的本領域專業人員，其療效常被低估。

對于DDs，多數藥物的治療效果有待規范的大樣本隨機對照試驗證實，但與安慰劑相比，魯比前列酮、利那洛肽和普蘆卡必利均被證實有效[2]。二苯甲烷類緩瀉劑在用藥第4周療效最佳，普蘆卡必利和利那洛肽在第12周時具有較強的療效。普卡那肽可促進腸道液體分泌，但療效尚未經過嚴格的臨床評價[19]。

10.手術治療:手術治療的適應證主要為中-重度直腸內套疊。直腸固定術、腹腔鏡腹側網狀直腸固定術、機器人腹側網狀直腸固定術、腹腔鏡切除直腸固定術、開放式直腸固定術等均有用于治療該類患者的文獻報道，總體有效率為80%～100%[41]。

五、結語

慢性便秘是影響中老年人，尤其是女性的常見病，但僅不足20%的患者接受臨床評估和系統干預。除DDs外，FC和IBS-C的病因尚待明確，對其分子機制如表觀遺傳學的研究，將是未來新的藥物靶點研發的關鍵。