潰瘍性結腸炎組織學與內鏡表現相關性研究

陳明琪 王曉青 陳曉宇

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 上海市消化疾病研究所(200001)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性復發性腸道炎癥性疾病，多為青壯年發病，病程長、癥狀重，反復發作、遷延不愈，結直腸癌風險升高，對患者的生產力和生活質量造成極大的損害，并給社會帶來巨大的衛生和經濟負擔。既往炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的治療終點聚焦于臨床癥狀緩解，近年來，隨著生物制劑的開發和應用，內鏡下黏膜愈合已成為IBD新的治療目標和終點，開啟了IBD治療的新紀元，并由此提出了針對內鏡和組織學的深度緩解概念[1]。國際炎癥性腸病研究組織(International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases,IOIBD)推薦將內鏡下黏膜愈合作為重要治療目標，由于內鏡愈合不能很好地反映組織學緩解，同時也考慮將組織學緩解作為重要附加目標[2]。

于UC患者而言，持續存在的急、慢性組織學炎癥會增加復發率和結直腸腫瘤發生率并縮短復發時間[3-4]，較之僅達到內鏡下黏膜愈合的患者，組織學正常者有著更長的無復發生存期和更低的急性重癥結腸炎發生率[5-6]。關于UC內鏡與組織學表現的關系，目前觀點不一。本研究通過回顧性分析UC患者的臨床、內鏡和病理資料，探討Mayo內鏡評分與組織學簡化Geboes評分用于UC疾病活動性評估的一致性和相關性。

對象與方法

一、研究對象

回顧性連續收集2014年1月—2020年1月就診于上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的UC患者。入組患者相關臨床、內鏡和病理資料完整，UC診斷符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[7]，由消化?？漆t師進行病例篩選，部分圖像采集不清晰、不利于內鏡或組織學評判的病例予以剔除。

二、方法

根據IOIBD最新指南，臨床緩解和內鏡愈合可作為成年UC患者的長期治療目標。在用于UC疾病活動性評估的眾多內鏡評分系統中，Mayo內鏡評分應用廣泛，可靠性和一致性均較好，臨床應用首先推薦Mayo內鏡評分[8]。在UC疾病活動性的組織學評分中，以Geboes評分較為常用，由于該評分系統條目細致、臨床應用困難，故又開發出了簡化Geboes評分，已證明簡化Geboes評分與原始版本有較好的一致性[9-10]。因此，本研究分別采用Mayo內鏡評分(表1)和簡化Geboes評分(表2)評估UC的內鏡和組織學疾病活動性。

表1 Mayo內鏡評分[11]

表2 簡化Geboes評分[10]

采集入組患者的基本信息以及臨床、內鏡、病理資料。結腸鏡資料來源于內鏡中心報告系統，由2名經驗豐富的臨床內鏡醫師利用Mayo內鏡評分對圖像和文字描述進行判讀并通過討論達成一致結果，評分Mayo 0和Mayo 1定義為內鏡緩解[2]。病理資料來源于消化內科病理室保存的病理切片(甲醛溶液固定，石蠟包埋，常規制片)，由2名經驗豐富的消化病理醫師利用簡化Geboes評分進行判讀并通過討論達成一致結果，Geboes≥3.1定義為組織學炎癥活動。基底漿細胞增多(basal plasma-cytosis)定義為漿細胞存在于隱窩周圍或隱窩下方(固有層深度的1/5)，浸潤至黏膜肌層。隱窩結構異常主要表現為分支扭曲、萎縮、增生。

三、統計學分析

結 果

一、一般資料

共143例UC患者納入研究，基線特征見表3。入組患者中男性69例，女性74例，平均年齡(41.6±14.3)歲；內鏡緩解41例，內鏡活動102例；組織學緩解29例，組織學活動114例。內鏡、組織學緩解與活動組間性別構成和年齡差異均無統計學意義(P均>0.05)。

表3 入組患者基線特征

二、組織學表現

入組UC患者內鏡活檢組織的不同組織學表現見圖1。101例(70.6%)患者存在不同程度的基底漿細胞增多，其中多灶樣增多55例(38.5%)。內鏡和組織學活動組基底漿細胞增多者比例均高于緩解組，差異有統計學意義[內鏡活動與緩解組：85.3%(87/102)對34.1%(14/41),OR=11.19,95% CI:4.80～26.09,P<0.001；組織學活動與緩解組：83.3%(95/114)對20.7%(6/29),OR=1.17,95% CI:6.88～53.04,P<0.001]，推測基底漿細胞增多可能是內鏡下疾病活動的預測指標。30例(21.0%)患者未見隱窩結構異常表現，隱窩分支扭曲91例(63.6%)，隱窩萎縮61例(42.7%)，隱窩增生19例(13.3%)，部分病例同時存在隱窩分支扭曲、萎縮和增生。

三、組織學表現與內鏡表現的一致性和相關性

不同Mayo內鏡評分組中組織學活動和緩解患者的例數及其所占比例見表4。143例黏膜活檢標本中，大多數(79.7%)表現為組織學活動(Geboes≥3.1)，少數(20.3%)呈現組織學緩解。在達到內鏡緩解的41例患者中，22例(53.7%)存在組織學炎癥活動，而在102例內鏡活動患者中，有10例(9.8%)組織學未表現出炎癥活動。組織學與內鏡疾病活動性評估的Kappa一致性檢驗結果見表5，κ=0.4(P<0.001)表明兩種方法的評價結果雖存在一致性，但一致性一般。圖2為Mayo 1、2、3、4分患者的平均簡化Geboes評分，折線趨勢提示兩項評分之間可能存在正相關關系。進一步行Spearman相關系數分析，結果顯示rs=0.533(P<0.001)，可認為簡化Geboes評分與Mayo內鏡評分之間存在相關性，但僅為中度相關。

A：隱窩結構改變(×200)；B：基底漿細胞增多(×50)；C：嗜酸性粒細胞增多(×400)；D：黏膜全層活動性炎癥(×200)

表4 內鏡疾病活動性與組織學疾病活動性交叉表n(%)

表5 組織學與內鏡疾病活動性評估結果Kappa一致性檢驗

圖2 Mayo內鏡評分與簡化Geboes評分之間的相關趨勢

討 論

內鏡結合活檢病理檢查是UC最常用的隨訪手段，但內鏡與組織學方法對疾病活動性的判斷結果常不一致。本研究為一項單中心回顧性研究，旨在分析內鏡與組織學在評價UC活動性方面的一致性和相關性。研究結果表明Mayo內鏡評分與組織學簡化Geboes評分評價UC活動性的一致性一般，對疾病活動程度的判斷具有中等程度的相關性，與既往部分研究結果一致[5-6,12]。85.3%內鏡下疾病處于活動狀態的UC患者表現出基底漿細胞增多的組織學特征，提示基底漿細胞增多可能預測內鏡下活動性UC(OR=11.19,95% CI:4.80～26.09,P<0.001)，驗證了既往IBD組織學研究的發現[12-13]。既往研究顯示，漿細胞增多高度提示存在重度活動性炎癥[14]；在內鏡緩解患者中，基底漿細胞增多與臨床復發密切相關[3,15]。

本研究中約半數達到內鏡緩解的患者仍表現出組織學炎癥活動，這意味著即使獲得內鏡緩解，UC患者仍有潛在的組織學炎癥風險，顯微鏡下病變可能較內鏡下病變更為嚴重。有研究[16]顯示，半數以上達到臨床緩解的UC患者，其活檢組織中仍存在炎癥反應，超過1/3為中度及以上炎癥反應；部分僅左半結腸受累患者的近端結腸活檢標本中也存在組織學炎癥反應。上述發現提示，在UC臨床隨訪過程中，即使是對于病變局限的患者，全結腸鏡檢查以及分段、多點取活檢仍十分重要。

IOIBD于2020年對“炎癥性腸病治療目標選擇(Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease,STRIDE)”進行了更新[2]，再次明確了成人IBD患者的長期治療目標為臨床緩解和內鏡愈合，臨床應用首先推薦Mayo內鏡評分，并將疾病緩解目標定義為Mayo內鏡評分0～1分。同時通過對組織學緩解相關研究的系統回顧，IOIBD提出組織學炎癥程度的評估對于UC患者也十分重要，并呼吁提高對組織學評估的重視程度。因此，越來越多的研究者開始關注UC的組織學緩解，尤其是探究將組織學緩解作為治療目標和終點的相關證據。

本研究和既往多項研究結果體現了成人UC患者組織學與內鏡表現的不一致性。Santha等[17]對IBD患兒的研究也表明黏膜內鏡表現與組織學表現存在差異，部分患兒沒有內鏡下黏膜炎癥卻有組織學炎癥表現，部分則相反。本研究中有內鏡下黏膜炎癥卻無組織學炎癥表現的患者數量較少(n=10,9.8%)，出現此種情況可能與活檢部位的異質性以及炎癥分布的不連續性有關，活檢病理只針對某一節段甚至某一位點的組織炎癥進行評價，而內鏡評分則是基于觀察者對腸道整體炎癥活動的印象，且不同內鏡醫師的習慣和經驗也存在差異。本研究相關性分析顯示組織學疾病活動性與內鏡疾病活動性具有中等程度的相關性，與Fluxá等[12]的研究結果(rs=0.67)一致，提示簡化Geboes評分升高可能預示內鏡下活動性UC。

由于本研究為回顧性研究，故未對結腸鏡檢查的活檢部位作一致性要求，且內鏡和組織學評分易受評價者經驗和水平的影響，盡管已采取相應措施控制誤差，但仍可能對研究結果造成一定影響。

綜上所述，對接受結腸鏡檢查的UC患者進行全面的組織學評估是必需的，即使患者在內鏡下表現為黏膜愈合，這對于監測疾病活動性和腫瘤發生具有重要意義。鑒于基底漿細胞增多對活動性炎癥和疾病復發的提示意義，同時建議對漿細胞增多者采取更積極的隨訪和治療措施。目前在IBD的組織病理學方面仍缺乏準確、有效、簡便的評價工具和統一認可的針對組織炎癥反應和緩解的標準定義，期待在今后的臨床工作中通過歸納總結相關組織學表現和特征，開發出更為高效的評價系統和指標。組織學炎癥的重要性仍未知，將組織學緩解定義為治療終點并評估長期結果的前瞻性對照研究將有助于更全面地評估組織學緩解的益處。此外，還需進一步探索特定組織學表現，如黏蛋白耗竭、嗜酸性粒細胞增多、基底漿細胞增多等對炎癥狀態評估、治療方案制訂以及療效和預后判斷的指導意義，亦有助于確定是否可將組織學緩解納入UC治療的遠期目標。