幽門螺桿菌初治患者根除率的影響因素分析*

趙 喆 趙靖濤 梅 浩 胡 杰 蘇娜贇 朱陽杰 張 意 楊 婧 蘭春慧

陸軍軍醫大學大坪醫院消化內科(400042)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌、胃黏膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤的發生、發展密切相關，全球有近半數人口感染Hp[1-2]。國內外共識均提出Hp胃炎為感染性疾病，不論有無癥狀或并發癥，均需要進行根除治療[3-4]。但隨著抗菌藥物的廣泛應用，Hp耐藥率逐年增高，加之患者生活習慣、依從性等因素的影響，Hp根除率呈逐年下降的趨勢[5]。本研究通過探討影響Hp根除率的相關因素，旨在為提高Hp根除率并制定個體化診療方案提供一定的指導依據。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年12月—2019年4月本課題組兩次隨機對照試驗入組的Hp感染患者[6-7]。納入標準：①年齡18～70歲，性別不限；②初次治療Hp感染者；③快速尿素酶試驗、14C或13C-呼氣試驗均為陽性者；④內鏡診斷為慢性胃炎伴或不伴有已愈合的消化性潰瘍患者。排除標準：相關隨訪資料不全者。兩項隨機對照試驗方案均由陸軍軍醫大學大坪醫院倫理委員會審批通過，入選者均取得知情同意。

二、研究方法

1.試驗藥物：艾司奧美拉唑腸溶片(阿斯利康制藥有限公司)，阿莫西林膠囊[聯邦制藥廠有限公司(香港)]，枸櫞酸鉍鉀顆粒(麗珠醫藥集團股份有限公司)，克拉霉素片(雅培制藥有限公司)。

2.根除方案：方案A：14 d大劑量二聯療法，即艾司奧美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，4次/d；方案B：10 d大劑量二聯療法，即艾司奧美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，4次/d；方案C：14 d二聯療法，即艾司奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 000 mg，3次/d；方案D：14 d含鉍劑的四聯療法，即艾司奧美拉唑20 mg+鉍劑220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，2次/d。

3.研究指標：記錄患者基線資料以及相關診療資料，基線資料包括患者性別、年齡、身高、體質量、是否吸煙、飲酒、受教育程度、住房面積，家庭人口數、就餐方式、飲用水來源、近1年抗菌藥物使用頻率(按治療前1年內服用頻率分為未服用、偶爾服用≤5次和經常服用>5次)、胃癌家族史等；診療資料包括根除方案、胃鏡檢查結果、病理結果、患者耐藥資料、CYP2C19基因多態性、患者依從性(依從性好指至少服用80%的受試藥物)等。通過查詢2017年12月—2020年10月陸軍軍醫大學大坪醫院消化內科門診系統和Hp患者隨訪資料庫等資料統計患者復發率。

三、統計學分析

結 果

一、基線資料

研究期間初步納入440例Hp感染患者，其中12例因資料缺失而排除，最終共納入428例患者，基線資料見表1。其中男性患者170例，女性患者258例；平均年齡為(45.28±11.66)歲；慢性非萎縮性胃炎(包括膽汁反流、糜爛)400例，慢性萎縮性胃炎28例，消化性潰瘍43例。

二、Hp根除率

ITT分析的Hp總體根除率為86.4%(370/428)，因失訪剔除3例患者、依從性差剔除4例患者(包括1例成功根除Hp的患者)后進行PP分析，根除率為87.6%(369/421)。四種方案的ITT分析根除率分別為90.8%(99/109)、79.8%(83/104)、82.7%(86/104)、91.9%(102/111)，PP分析根除率分別為90.8%(99/109)、81.2%(82/101)、85.1%(86/101)、92.7%(102/110)。

三、抗菌藥物耐藥對根除率的影響

428例患者中，124例因耐藥資料缺失而排除。結果顯示克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率分別達30.3%(92/304)、97.4%(296/304)、36.8%(112/304)，但均對阿莫西林、四環素、呋喃唑酮敏感。克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星、甲硝唑+左氧氟沙星雙重耐藥率分別為29.9%(91/304)、16.4%(50/304)、35.9%(109/304)；克拉霉素+甲硝唑+左氧氟沙星三重耐藥率達16.1%(49/304)。

克拉霉素敏感組與耐藥組的根除率分別為89.2%、84.8%(OR=1.48，95% CI:0.72～3.01，P=0.29)。甲硝唑敏感組與耐藥組根除率分別為100%、87.5%(OR=1.14，95% CI:1.10～1.19，P=0.60)。左氧氟沙星敏感組與耐藥組根除率分別為89.1%和85.7%(OR=1.36，95% CI:0.68～2.72，P=0.39)，四聯方案克拉霉素敏感組與耐藥組Hp根除率分別為92.3%、90.0%(OR=0.13，95% CI:0.26～6.96，P=1.00)，組間差異均無統計學意義。對于克拉霉素耐藥的受試者，四種方案的根除率差異無統計學意義(P=0.56)。

四、Hp復發情況

370例成功根除Hp感染的患者中，116例于治療1年后復查呼氣試驗，其中5例Hp陽性，總復發率為4.3%。方案A、B、C和D的復發率分別為0(0/43)、14.8%(4/27)、0(0/11)、2.9%(1/35)。

五、影響Hp根除率的因素

單因素研究結果表明，性別、吸煙、居住面積、潰瘍、萎縮、根除方案、依從性以及CYP2C19基因多態性可能是影響Hp根除率的因素(表2)。進一步多因素分析結果示，吸煙、依從性差以及CYP2C19基因多態性為影響Hp根除率的獨立危險因素(表3)。

表2 Hp根除率影響因素的單因素分析

表3 影響Hp根除率危險因素的多因素分析

討 論

吸煙作為宿主相關因素，會對Hp根除率產生影響。首先，吸煙會影響胃黏膜血流量，降低局部藥物的代謝，影響根除率[8]。吸煙者胃泌素增多，刺激胃酸分泌，導致胃內pH值降低，影響抗菌藥物效能[9]。吸煙還會降低CYP2C19基因活性，影響質子泵抑制劑(PPI)的代謝[10]。此外，吸煙與患者依從性相關，可作為依從性差的標志[11]。De Francesco等[12]的隨機對照研究發現，在接受7 d三聯療法的患者中，吸煙組的Hp根除率較不吸煙組明顯降低(62.0%對94.2%;P<0.01)；Perri等[13]的研究發現吸煙是影響7 d三聯療法根除率的危險因素；Treiber等[14]發現吸煙會降低四聯療法根除率。Matsuo等[15]的研究結果表明，與吸煙患者相比，治療期間戒煙患者Hp根除率顯著提高，與不吸煙患者根除率相當(根除率分別為42.9%、66.7%、65.7%)。本研究中，吸煙與不吸煙患者根除率分別為76.7%和88.9%(P=0.003)，進一步多因素分析顯示吸煙是影響Hp根除率的危險因素。因此在對患者進行抗Hp治療的同時，應強調戒煙的重要性。

續表2

依從性受藥物不良反應、患者受教育程度等因素的影響，依從性差是Hp根除失敗的重要原因之一。本研究結果顯示依從性好和差的受試者的根除率分別為87.6%和14.3%(OR=0.023,95% CI:0.003～0.199,P<0.000 1)。醫師通常通過教育、隨訪等方式可提高患者的依從性，Zhao等[16]對接受含鉍劑的四聯方案的Hp感染患者進行電話隨訪，結果顯示接受電話隨訪者的PP根除率顯著提高(78.7%對55.4%,P=0.003)。藥物不良反應也會影響依從性。一項隨機對照研究[17]分析了阿莫西林+甲硝唑+鉍劑+PPI四聯療法和四環素+甲硝唑+鉍劑+PPI四聯療法的藥物不良反應對根除率的影響，四環素組不良反應發生率顯著高于阿莫西林組(65.2%對43.4%，P=0.001)，而根除率顯著降低(ITT分析：76.5%對92.9%，P=0.001；PP分析：83.8%對95.5%，P=0.005)。

胃內低pH環境會降低抗菌藥物，尤其是阿莫西林、克拉霉素等pH依賴型抗菌藥物的穩定性和生物利用率，從而影響Hp根除率。根除Hp的大部分PPI通過肝臟CYP2C19酶進行代謝，其基因多態性決定了酶活性的差異。CYP2C19基因根據代謝能力分為4種表型，即超快代謝型、快代謝型、中代謝型和慢代謝型[18]。中/慢代謝型的抑酸能力明顯強于超快/快代謝型。本研究發現，中/慢代謝型的Hp根除率高于快/超快代謝型(89.5%對82.3%,OR=1.83,95% CI:1.04～3.19,P=0.034)。Lin等[19]的研究結果顯示，對接受奧美拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星三聯療法的Hp感染患者，快代謝型和中代謝型的根除率明顯低于慢代謝型(60.7%、84.2%對100%，P=0.01)。Ormeci等[20]將156例快代謝型的初治者隨機納入雷貝拉唑20 mg bid三聯組和泮托拉唑40 mg bid三聯組，總體根除率為64.7%，進一步對初治治療失敗的25例患者進行補救治療，雷貝拉唑和泮托拉唑劑量分別增至20 mg tid、40 mg tid，總體根除率達80%。說明治療失敗可能與抑酸不足有顯著關系。

抗菌藥物耐藥是Hp根除治療失敗的主要原因之一。但本研究通過單因素分析發現克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的高耐藥率未對Hp根除率產生影響，可能與本研究采用PPI+阿莫西林的二聯方案有關。在含克拉霉素的四聯方案中，鉍劑在一定程度上克服了克拉霉素的耐藥性。Long等[21]的研究結果表明鉍劑可將克拉霉素三聯療法的總體根除率提高21%～26%。故在臨床中選用鉍劑和敏感的抗菌藥物可提高Hp根除率。

不同經濟水平國家和地區的Hp根除后的復發率存在差異，發達國家和地區為3.4%(95% CI:3.1%～3.7%)，發展中國家為8.7%(95% CI:8.8%～9.6%)[22-23]。一項回顧性研究[24]結果顯示，1 091例Hp感染患者根除1年后的復發率為11.5%(95% CI:9.6%～13.5%)。一項韓國研究[25]對2 691例Hp初治成功患者和573例復治成功患者進行1年和2年隨訪，結果發現初治患者1年、2年復發率分別為9.3%、2.0%，補救治療成功患者1年和2年復發率為4.5%和2.9%。Xie等[26]的研究發現，Hp根除后年復發率總體較低，年復發率為1.5%/人年(95% CI:1.2～1.8)。不同地區之間復發率差異有統計學意義，西部地區Hp根除1年后復發率高于其他地區(P<0.001)。本研究通過對116例初治成功者1年后行呼氣檢測，結果顯示復發率為4.3%。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究的數據雖然來源于課題組既往隨機對照試驗，但仍是一項回顧性研究，受試者完成試驗后未進行后續的規律隨訪，這會影響1年后復發率等相關數據的統計；其次，本研究樣本量較小。因此，為進一步探究Hp根除率的相關影響因素，還需進行嚴格控制變量的大樣本的隨機對照試驗。

綜上所述，本研究結果表明，吸煙、依從性差、CYP2C19基因為超快/快代謝型是影響Hp根除率的獨立危險因素。在今后的臨床實踐中，應加強對患者的治療前教育、督促患者戒煙，提高治療期間隨訪質量、選用受CYP2C19基因多態性影響較小的PPI和耐藥率低的抗菌藥物等。