潰瘍性結(jié)腸炎合并貧血的臨床因素分析*

陳文軒李寶悅 卜祥點 馬 娜 張 哲 馮百歲

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(450014)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組發(fā)生于胃腸道的慢性非特異性炎癥性疾病，主要包括克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)。其發(fā)病機制涉及遺傳、免疫、環(huán)境、腸道微生物等多個因素，患病率在世界范圍內(nèi)不斷上升[1]。約三分之一的IBD患者至少有一個腸外表現(xiàn)，貧血是最常見的腸外表現(xiàn)之一[2]，以缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)和慢性病貧血(anemia of chronic disease,ACD)為主[3-4]。IBD患者的總體貧血患病率為24%(18%～31%)，CD和UC患者分別為27%和21%[5]，即使是新診斷的IBD病例，貧血患病率亦不低。UC患者確診1年內(nèi)的貧血患病率為16.5%，發(fā)病率為12.9/100人年[6]，但超過三分之一的UC貧血患者未接受過IDA檢測[4]。此外，對IBD貧血患者的研究還顯示，半數(shù)以上的患者未接受包括補鐵在內(nèi)的任何治療[7-8]。由此可見，貧血作為IBD的常見并發(fā)癥，常未得到充分診斷且治療不足。

IBD的貧血診斷遵循世界衛(wèi)生組織(WHO)的建議：成年男性血紅蛋白(hemoglobin,Hb)低于130 g/L，成年非妊娠期女性Hb低于120 g/L，成年妊娠期女性Hb低于110 g/L。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)相關(guān)共識建議，除Hb外，IBD貧血患者還應(yīng)評估其他貧血相關(guān)血液指標(biāo)，包括血細胞比容(hematocrit,HCT)、平均紅細胞體積(mean corpus-cular volume,MCV)、平均紅細胞血紅蛋白含量(mean corpus-cular hemoglobin,MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、紅細胞(red blood cell,RBC)計數(shù)、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等以及臨床炎癥活動指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)[9]。本研究納入60例UC患者，分析其性別、年齡、用藥情況、病變范圍、疾病活動性、病情嚴重程度等臨床因素與貧血的關(guān)系，以期為UC患者的貧血預(yù)防和診治提供參考。

對象與方法

一、研究對象

回顧性收集2019年9月—2020年5月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院治療的確診UC患者。UC診斷根據(jù)臨床、實驗室、內(nèi)鏡、組織學(xué)和影像學(xué)表現(xiàn)確認[10]；貧血診斷符合ECCO指南[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)采集時間點之前3個月補充鐵劑、輸血或使用抗菌藥物；②腹腔疾病，皮膚癌以外的惡性腫瘤；③原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病；④妊娠和哺乳期女性；⑤慢性腎功能不全、甲狀腺疾病等影響貧血的疾病。選取年齡相近的同期健康體檢者60名作為對照組。

入選病例分別根據(jù)以下變量分組：①根據(jù)改良Truelove-Witts疾病嚴重程度分型分為輕度、中度、重度組；②根據(jù)病變范圍蒙特利爾分型分為E1、E2、E3組；③根據(jù)WHO年齡分段標(biāo)準(zhǔn)分為少年(<18歲)、青年(18～44歲)、中年(45～59歲)、老年(>60歲)組。

二、方法

采集入選病例的人口學(xué)以及現(xiàn)病史、既往史、用藥情況、相關(guān)檢查結(jié)果等信息，RBC、Hb、HCT、MCV、MCH、MCHC、CPR、ESR選擇入院當(dāng)日或次日清晨的空腹靜脈血檢查數(shù)據(jù)；健康體檢者采集相應(yīng)體檢信息。分析貧血相關(guān)血液指標(biāo)在UC組與對照組間、不同組別UC組間的差異及其與臨床炎癥活動指標(biāo)CRP、ESR的相關(guān)性。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

共60例UC患者納入研究，其中男性42例，女性18例，年齡18～80歲，病史2個月～39年余。60例健康對照者中男性33例，女性27例，年齡17～79歲。UC組各項貧血相關(guān)血液指標(biāo)均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05；表1)。

表1 UC組與健康對照組貧血相關(guān)血液指標(biāo)比較

二、臨床因素與貧血指標(biāo)的相關(guān)性

分別按性別、年齡、用藥情況、病變范圍和疾病嚴重程度分組，分析相應(yīng)組別間貧血相關(guān)血液指標(biāo)的差異。結(jié)果顯示女性UC患者RBC明顯低于男性患者，廣泛結(jié)腸炎患者RBC、HCT明顯低于直腸炎和左半結(jié)腸炎患者，重度UC患者RBC、HCT明顯低于輕、中度UC患者，中、重度UC患者Hb明顯低于輕度UC患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；不同年齡組間和是否使用英夫利昔單抗治療組間各貧血相關(guān)血液指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05；表2)。

表2 不同臨床因素UC組間貧血相關(guān)血液指標(biāo)比較

三、貧血指標(biāo)與疾病活動指標(biāo)的相關(guān)性

Spearman相關(guān)系數(shù)分析顯示，UC患者的RBC、Hb、HCT與CRP呈顯著負相關(guān)，RBC、HCT、MCH與ESR呈顯著負相關(guān)(P均<0.05；表3)。

表3 UC患者貧血相關(guān)血液指標(biāo)與疾病活動指標(biāo)的相關(guān)性

討 論

貧血是IBD患者的常見腸外表現(xiàn)之一，活動期患者貧血更為常見[3，5，8]。IBD患者的總體貧血患病率為24%[5]，在某些報道中，貧血患病率甚至超過50%[11-13]。貧血導(dǎo)致機體循環(huán)血氧水平降低，引起呼吸困難和心動過速[14]。對IBD患者的調(diào)查顯示，合并貧血患者的生活質(zhì)量和工作能力顯著降低，具有慢性感知疲勞、認知功能受損、住院頻率增加、住院時間延長等表現(xiàn)[15]。

本研究分析了60例UC患者的貧血相關(guān)血液指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)其貧血指標(biāo)均顯著低于健康對照者。一項對IBD與非IBD人群的比較研究[7]顯示，IBD人群的貧血發(fā)病率為92.75/1 000人年，明顯高于非IBD人群的51.18/1 000人年，年平均貧血天數(shù)幾乎為非IBD人群的2倍(52.5 d對27.3 d)。綜合考慮，IBD患者貧血發(fā)生可能與以下因素有關(guān)：腸黏膜潰瘍導(dǎo)致慢性失血；手術(shù)切除腸段導(dǎo)致吸收面積減少；促炎細胞因子上調(diào)致紅細胞生成受抑、成熟障礙、壽命縮短，并通過介導(dǎo)鐵調(diào)素(hepcidin，鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子)表達上調(diào)限制腸道鐵吸收[16]；疾病活動期以及藥物治療等病情相關(guān)因素導(dǎo)致飲食受限等。

本研究觀察到女性UC患者RBC顯著低于男性，Hb檢測值與男性相比差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義但數(shù)值更低，既往研究亦顯示女性IBD患者的貧血發(fā)生率高于男性[8,11-13]，考慮與女性患者月經(jīng)周期所致的長期失血、失鐵有關(guān)。既往文獻報道中，高達72%的兒科IBD患者在診斷時存在貧血[17]，老年患者貧血比例更高，但本研究未觀察到不同年齡UC組間貧血相關(guān)血液指標(biāo)存在明顯差異，考慮與研究樣本量較小引起的誤差有關(guān)。

文獻報道生物制劑腫瘤壞死因子-α(TNF-α)單克隆抗體可誘導(dǎo)黏膜愈合、減少失血，并可抑制促炎細胞因子生成，進而下調(diào)鐵調(diào)素表達，同時消除促炎細胞因子對紅細胞生成的影響，增強紅細胞生成素產(chǎn)生和紅系相關(guān)基因表達，從而顯著改善IBD貧血患者的血液學(xué)指標(biāo)[18]。然而本研究中接受英夫利昔單抗治療者與使用其他藥物治療者的貧血相關(guān)血液指標(biāo)并無明顯差異，考慮與不同研究納入的病例在性別、疾病嚴重程度、病變范圍等方面的差異以及本研究樣本量較小等因素有關(guān)。

本研究中病變范圍蒙特利爾分型E1、E2、E3組UC患者的RBC和HCT存在顯著差異，E3組檢測值最低。Eriksson等[6]以人群為基礎(chǔ)的隊列研究也顯示廣泛性病變與UC患者貧血風(fēng)險增加有關(guān)(HR=2.40)；Gerasimidis等[17]在UC患兒中同樣發(fā)現(xiàn)廣泛性病變與重度貧血相關(guān)，其原因可能為黏膜損傷面積越大則吸收面積越小、慢性失血量越大，促炎細胞因子表達上調(diào)亦更為顯著。

一項橫斷面研究[19]顯示，疾病中度活動是IBD患者貧血發(fā)生的獨立危險因素(OR=3.48)；中、重度患者可能因臨床癥狀加重等原因而限制飲食，或因黏膜損傷所致的吸收不良導(dǎo)致包括鐵、葉酸、維生素B12等在內(nèi)的多種微量元素缺乏，導(dǎo)致貧血發(fā)生率明顯增加[15,20]。本研究中，中、重度UC患者的RBC、Hb、HCT低于輕度患者，與上述報道相符。

CRP和ESR為臨床常用的IBD疾病活動指標(biāo)，本研究相關(guān)性分析顯示UC患者的RBC、Hb、HCT、MCH與CRP和(或)ESR呈顯著負相關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)CRP、ESR與IBD患者的貧血風(fēng)險相關(guān)，CRP升高者合并貧血的比例顯著增加[12-13,17-19]，提示疾病活動為IBD患者發(fā)生貧血的重要臨床因素。

IBD患者發(fā)生貧血存在多種病因且相互重疊[21]，最常見的是IDA和ACD，偶可見由維生素B12缺乏、葉酸缺乏引起或由藥物治療引起的貧血，罕見的貧血病因包括自身免疫性溶血、骨髓增生異常綜合征等。了解其病因和發(fā)病機制對于選擇最佳治療方案至關(guān)重要。目前缺鐵已成為IBD的一個獨立治療靶點，治療時機和方法取決于癥狀、病因、Hb下降程度以及治療的共病和風(fēng)險[4]。臨床上已經(jīng)將靜脈補鐵作為IBD貧血的一線治療，其有效性和耐受性已被廣泛證明[22]。鑒于貧血治愈者會在一年內(nèi)復(fù)發(fā)，門診隨訪的活動期IBD患者應(yīng)至少每3個月進行一次篩查，緩解期或輕癥患者每6～12個月進行一次篩查[23]。

綜上所述，貧血是IBD患者最常見的腸外表現(xiàn)之一，嚴重損害患者健康和生活質(zhì)量。本研究結(jié)果表明，性別、病變范圍、疾病活動性和病情嚴重程度是影響UC患者貧血發(fā)生的重要臨床因素。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對IBD合并貧血的重視和認知，對IBD患者積極進行貧血相關(guān)指標(biāo)檢測，以實現(xiàn)貧血的預(yù)防和早期診治，從而提高患者總體生活質(zhì)量，降低相關(guān)醫(yī)療成本。