生物免疫療法聯合放化療治療局限性非小細胞肺癌的療效及對生活質量的影響

周賓，叢云燕

中山大學附屬第五醫院胸部腫瘤科，廣東 珠海 519000

局限性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）存在鎖骨上淋巴結、縱隔淋巴結轉移，侵犯肺尖部和心臟、大血管、心包等縱隔重要結構，此類患者病情嚴重，已錯失手術根治機會。針對局限性NSCLC患者臨床多采用放化療干預，以延長患者生存期，但部分患者會因惡心、肝腎功能不全等不良反應而終止治療。生物免疫療法既能殺傷腫瘤細胞，還能增強機體免疫功能，其中樹突狀細胞（dendritic cell，DC）-殺傷細胞（cytokineinduced killer，CIK）免疫療法較為常用，前者具有強大的抗原呈遞功能，調控免疫應答與耐受，將腫瘤表面抗原信息呈遞給T淋巴細胞，可殺滅腫瘤細胞，后者在體外經細胞因子誘導后，可短期內獲得大量效應淋巴細胞，發揮抗腫瘤作用，兩者能夠協同殺傷腫瘤細胞，逐漸被應用于臨床。本研究分析放化療、生物免疫療法聯合治療局限性NSCLC患者的療效及對生活質量的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2020年2月至2021年2月就診于中山大學附屬第五醫院的82例局限性NSCLC患者。所有患者均符合《Ⅲ期非小細胞肺癌多學科診療專家共識（2019版）》中相關的診斷標準，且經病理組織學檢查確診。采用簡單隨機化方法將82例患者分為聯合組與對照組，各41例。聯合組中，女18例，男23例；年齡42～78歲，平均（59.65±3.14）歲；腺癌19例，腺鱗癌6例，鱗狀細胞癌16例；TNM分期：ⅢA期24例，ⅢB期17例。對照組中，女20例，男21例；年齡41～81，平均（59.83±3.21）歲；腺癌17例，腺鱗癌6例，鱗狀細胞癌18例；TNM分期：ⅢA期21例，ⅢB期20例。兩組患者各基線特征比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經醫學倫理委員會審核批準，所有患者和（或）家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組使用常規放化療治療，放療儀器為美國valiant直線加速器，用6MV-X線三維適形放療技術行放療，劑量為60 Gy，2 Gy/d，每周5次。放療開始時行吉西他濱+順鉑（TP）化療方案治療，即靜脈滴注吉西他濱1000 mg/m，第1、8天；靜脈滴注順鉑75 mg/m，第1天，每個月為1個化療周期，連續治療2個月。聯合組在此基礎上使用生物免疫療法治療，即化療前1天，采集患者外周靜脈血150 ml，離心處理 15 min，轉速為2000 r/min，獲取血清，用磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered solution，PBS）持續沖洗，重復2次，用PBS重新懸浮，分離單核細胞，用生理鹽水洗滌。調整細胞數至1.5×10/ml，使用無血清培養基重新懸浮，加入孔板，控制每孔含量為2 ml，貼壁培養2周。完成后行DC培養，針對未貼壁細胞實施CIK培養，將獲取的CIK細胞與DC細胞按10∶1比例制成DC-CIK。化療后肌內注射DC-CIK細胞，控制其回輸總數為1.0×10，每周1次，連續治療2個月。兩組患者治療期間均接受常規利尿、補水等治療。

1.3 觀察指標

①臨床療效：所有病灶完全消失，維持4周以上未復發為完全緩解（CR）；基線病灶長徑總和縮小30%及以上，維持4周以上未復發為部分緩解（PR）；基線病灶長徑總和增加20%及以上，或出現新的病灶為進展（PD）；基線病灶長徑總和縮小未達PR，或增大未達PD為穩定（SD）。治療有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②T淋巴細胞亞群：治療前、治療2個月后，采集所有患者3 ml空腹肘靜脈血，使用流式細胞儀測定CD3、自然殺傷（natural killer，NK）細胞、CD4/CD8。③生活質量：采用卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分對所有患者治療前、治療2個月后生活質量進行評估，分值為0～100分，分值越高生活質量越好。④不良反應：對比兩組患者治療期間不良反應（粒細胞減少、發熱、胃腸道反應、放射性肺炎等）發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

聯合組患者治療有效率為95.12%（39/41），高于對照組的75.61%（31/41），差異有統計學意義（

χ

=6.248，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 T 淋巴細胞亞群的比較

治療前，兩組患者NK、CD3、CD4/CD8比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者NK、CD3、CD4/CD8均高于治療前，且聯合組患者NK、CD3、CD4/CD8均高于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者T淋巴細胞亞群水平的比較

2.3 生活質量的比較

治療前，兩組患者KPS評分比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者KPS評分均高于治療前，且聯合組高于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者KPS評分的比較（±s）

2.4 不良反應發生情況的比較

聯合組患者治療期間粒細胞減少、發熱和胃腸道反應發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）；兩組患者放射性肺炎發生率比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

部分NSCLC患者就診時已處于局限性，病變具有高度侵襲性，且易出現轉移，無法實施根治性手術治療。為延長局限性NSCLC患者的生存期，臨床多行放化療治療，能殺滅腫瘤細胞，阻礙疾病進展。但放化療消滅腫瘤細胞的同時會殺死正常細胞，導致患者發生胃腸道反應、發熱等諸多不良反應，降低患者耐受性。

DC-CIK免疫療法是抽取患者自身血液并分離，誘導擴增而獲得DC-CIK細胞，再回輸體內，其中DC細胞抗原呈遞功能強大，可調控免疫應答與耐受，呈遞腫瘤表面抗原信息給T淋巴細胞，殺滅腫瘤細胞，起到抗腫瘤效果。CIK細胞是一種不良反應小、有廣譜抗腫瘤作用的異質性細胞，可集合腫瘤細胞表面的Fas發揮抗腫瘤作用。兩者共同培養后，可殺傷腫瘤細胞，調整免疫應答，發揮良好的抗腫瘤作用。本研究結果顯示，聯合組患者治療有效率、NK、CD3、CD4/CD8、KPS評分均高于對照組，粒細胞減少、發熱和胃腸道反應發生率均低于對照組，提示放化療聯合生物免疫療法可提高治療效果，增強局限性NSCLC患者免疫功能，減輕不良反應，提高生活質量。DC-CIK能激活CIK分泌的腫瘤壞死因子、干擾素-γ等多種細胞因子，直接殺傷腫瘤細胞，并通過調節免疫系統間接殺傷腫瘤細胞。放化療、DC-CIK治療可發揮協同作用，前者能暴露腫瘤細胞表面抗原，增加抗原呈遞過程，促使體內免疫細胞活化，發揮抗腫瘤作用，后者可減輕放化療所致的不良反應，抵抗腫瘤細胞侵襲能力，阻礙病情發展，提高患者生活質量。本研究納入病例數尚少、觀察時間短，后期有待擴大樣本量、多中心分組，進一步論證研究結果。

綜上所述，局限性NSCLC患者接受生物免疫療法聯合放化療安全性更高，能提高治療效果，增強免疫功能，提升生活質量。