吸入性糖皮質激素治療兒童支氣管哮喘的局部不良反應分析

肖亞男

天津市兒童醫院天津大學兒童醫院藥劑科 300074

支氣管哮喘是由多種細胞參與的一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的疾病，多發于兒童，臨床表現為反復發作性喘息、咳嗽、胸悶等癥狀［1］。中華醫學會兒科學分會呼吸學組推薦吸入性糖皮質激素（ICS）是治療兒童哮喘持續癥狀的一線藥物，尤其是對＜6歲兒童哮喘的長期治療最為有效［2］。2018年全球哮喘戰略倡議建議，對哮喘加重的5歲以上兒童應在短期（1～2周）或更長（3個月）內增加ICS的劑量［3］。隨著ICS在臨床中的大量應用，對其不良反應的研究也日益增多。臨床對ICS不良反應的研究主要集中在對兒童生長發育、丘腦-垂體-腎上腺軸功能、骨骼代謝等全身影響方面［4-5］。目前對于局部不良反應的研究較少，而局部不良反應直接影響用藥依從性，特別是兒童。ICS的依從性差在兒科人群中很常見，并可能導致哮喘控制不佳，增加哮喘相關并發癥的發生率［6］。不同藥物的局部不良反應不盡相同，對于局部不良反應的研究有利于提高兒童ICS應用依從性，改善療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集天津市兒童醫院2019年10月至2020年10月支氣管哮喘患兒160例，其中13例失訪，予以剔除，剩余147例，男74例、女73例，年齡＜6歲，對剩余研究對象數據進行總結處理。納入標準：符合支氣管哮喘診斷［2］。排除標準：早產兒，存在自身免疫性疾病、代謝性肝病、病毒性肝炎、惡性腫瘤、全胃腸外營養、炎癥性腸病、庫欣綜合征、脂質萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等應用糖皮質激素及影響免疫功能的藥物。

1.2 研究方法（1）檢查方法。收集觀察對象臨床資料包括：年齡、性別。記錄連續應用ICS3個月內局部不良反應：反射性咳嗽、聲音嘶啞或發聲困難、口腔念珠菌病。（2）治療方法。ICS包括丙酸培氯松、布地奈德、丙酸氟替卡松，劑型均為氣霧劑，用藥時間3個月，用法用量均嚴格按照說明書及醫囑應用。

1.3 統計學處理 將獲得的數據通過Microsoft Excel建立數據庫，用SPSS20.0軟件對數據進行統計分析，計數資料采用例（%）表示，行χ2檢驗，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，行F檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同用藥組年齡、性別的比較 3組支氣管哮喘患兒年齡、性別比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 吸入性糖皮質激素治療的支氣管哮喘患兒年齡、性別比較

2.2 不同用藥組口腔念珠菌病、反射性咳嗽、聲音嘶啞或發聲困難發生率比較 丙酸培氯松、布地奈德、丙酸氟替卡松3種藥物中，口腔念珠菌病、聲音嘶啞或發聲困難發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；3種藥物中反射性咳嗽發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 吸入性糖皮質激素治療的支氣管哮喘患兒局部不良反應情況比較（例）

3 討 論

哮喘是兒童最常見的慢性病，其中很大一部分的兒童在整個學齡期，甚至到成年后都會持續發病，這不僅對兒童及其家庭有影響，對社會也有影響。隨著肺部和免疫系統的發育及功能的成熟，學齡前幾年對哮喘的發展至關重要［7］。兒童哮喘治療比較復雜，種族可影響對藥物的反應［8］。拉丁美洲人群的研究也表明，依從性不是一個穩定的現象，獨特種族可能與藥物依從性差的風險水平有關［9］。當兒童急性哮喘發作時，ICS聯合全身糖皮質激素應用是治療的首選策略［10］。對于兒童持續性哮喘最有效的方法是ICS，我國指南指出哮喘控制至少維持3個月，因此對于＜6歲兒童3個月內的有效治療十分重要。對于兒童來說，局部不良反應直接影響了用藥依從性，進而影響療效。ICS是兒童持續性哮喘的一線控制治療，然而對ICS治療的不理想依從性仍然是兒童哮喘治療的主要因素［11］。在印度的研究也支持ICS依從性影響療效［12］。

ICS是通過與細胞質內糖皮質激素特異性受體結合或直接作用于細胞膜受體，發揮其抗炎作用。目前針對不同種類的ICS在臨床療效上區別比較少，更多的是比較不同種類ICS所產生的不良反應。目前國內臨床常用丙酸培氯松、布地奈德、氟替卡松這3種ICS藥物［13］。兒童初次使用ICS，由于心理抵觸、局部刺激等因素，局部不良反應如口腔念珠菌病、反射性咳嗽、聲音嘶啞或發聲困難等情況發生相對較多。這些不良反應的發生會導致患者對ICS治療依從性的下降。

口腔念珠菌病在ICS的治療中常見，掌握正確的吸入技術、盡量使用最小有效量的ICS及使用ICS后及時漱口等措施對預防口腔念珠菌病的發生至關重要［14］。一方面使用ICS后漱口對于兒童比較困難，有效的漱口更有限。另一方面兒童口腔衛生控制起來比較困難，反復多次進食增加了口腔清潔的難度。因此，兒童口腔念珠菌病發生較多，復發也多。觀察3種制劑在口腔念珠菌病方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。成年人應用ICS后反射性咳嗽發生率為34.0%，反射性咳嗽與刺激性的輔助制劑和顆粒大小有關，因此藥物的劑型和吸入裝置可影響咳嗽的患病率［14］。兒童出現比例較高，考慮與兒童更難配合用藥有關，3種藥物中丙酸氟替卡松反射性咳嗽的發生率較低，而丙酸培氯松、布地奈德相似。這可能是因為丙酸氟替卡松半衰期為7.8 h，丙酸培氯松、布地奈德分別為2.7 h、2.8 h，丙酸氟替卡松的用藥次數相對較少。而反射性咳嗽主要是由噴藥時引起，所以用藥次數的減少可顯著減少反射性咳嗽。其他研究也表明每天用藥1次的患者更容易依從，與每天用藥2次的患者相比，停止治療的可能性更?。?5］。聲音嘶啞或發聲困難發生在ICS應用后差異較大。單獨的類固醇疾病和軸膜炎癥理論難以充分地解釋ICS治療哮喘發生聲音嘶啞或發聲困難的發病機制，這種不良反應的發生可能是各種因素同時作用的結果［16］。由于用藥時間較短，兒童聲音嘶啞或發聲困難發生率并不是很高，各藥物的差異無統計學意義，可能需要長時間大樣本的臨床觀察。

綜上，此次調查中反射性咳嗽、聲音嘶啞或發聲困難、口腔念珠菌病發生率分別為40.1%（59/147）、12.9%（19/147）、29.3%（43/147）。不同局部不良反應間可相互影響，反射性咳嗽常常最先出現，并可導致用藥失敗。藥物的反復應用一方面使藥物有效劑量難以控制，另一方面出現反射性咳嗽的概率會增大，同時也增加了使用ICS后及時漱口的難度，會影響口腔念珠菌病的發生率?？谇荒钪榫?、聲音嘶啞或發聲困難可影響ICS的持續應用和療效，導致治療時間延長，同時對確定ICS最低有效用量也有一定的影響。