腸道菌群
——運動干預治療2 型糖尿病的新靶點

趙翠翠，覃 飛，耿 雪，徐旻霄，瞿超藝，趙麗娜，趙杰修

隨著經濟的快速發展，人民生活水平顯著提高，久坐不動、 高糖高脂的生活方式使得糖尿病等慢性代謝疾病發病率不斷攀升。 2014 年，研究顯示我國約有1.14 億糖尿病患者，2017 年全球糖尿病患者的總數飆升到了4.25 億[1-2]。 糖尿病已逐漸成為世界范圍內一個日益突出的社會健康問題。 腸道菌群在宿主免疫系統、能量代謝、炎癥以及相關基因表達等方面都至關重要。 腸道微生態的平衡不僅可以促進機體的新陳代謝，還可以增強機體的免疫功能。越來越多的證據表明，腸道微生物群與糖尿病的發展密切相關[3-4]。 腸道菌群紊亂——有益菌群的減少或有害菌群和條件致病性菌群的增強，能夠使得宿主胰島細胞功能受損、胰島素敏感性降低、胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR），最終發展成2型糖尿病[5]。

缺乏運動、 肥胖以及壓力等因素是導致2 型糖尿病患者數量增加的主要原因。 大約有27%的糖尿病、30%的缺血性心臟病、21%～25%的乳腺癌和結腸癌，可歸因于缺乏體育活動。 相關治療指南建議，改變飲食和體育活動方式應作為2 型糖尿病治療的一部分[1]。 運動作為防治糖尿病最具成本效益的干預方式，可在產生胰島素抵抗的骨骼肌中誘導其保留葡萄糖攝取相關信號分子，并有效調節腸道菌群的組成和結構，提高腸道菌群的多樣性和穩定性，在治療慢性代謝性疾病中有巨大的潛力[6]。 因此，本文對運動調控腸道菌群防治2型糖尿病的相關性研究進行闡述，為基于腸道菌群防治2 型糖尿病的相關研究提供思路和方法。

1 腸道菌群與2 型糖尿病

正常人體內的腸道菌群主要由擬桿菌門、 厚壁菌門、變形菌門、放線菌等組成[7]。 根據它們的功能，可以大致分為3 類：有益菌、有害菌和條件致病菌[8]。越來越多的證據表明，生態失調的腸道菌群在2 型糖尿病的發病過程中扮演一個重要的角色[9]。 Larsen等[5]的研究首次揭示了糖尿病患者與正常人群腸道菌群組成的顯著性差異。 Zhang 等[10]研究發現腸道菌群結構的變化可以調節糖尿病的發生。此外，與正常人相比，糖尿病患者腸道菌群中雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌和厚壁菌門的數量顯著降低[5,11]。 在這些患者中，腸道菌群的細胞膜更活躍于糖和支鏈氨基酸的運輸，與促炎反應直接相關的氧化應激反應蓬勃發展，從而使得宿主腸道菌群的多樣性和穩定性被破壞[12]。

目前的研究表明，腸道菌群主要通過腸道通透性增加和慢性低度炎癥反應，改變短鏈脂肪酸（Short-Chain Fatty Acid，SCFAs）和膽汁酸（Bile Acids，BAs）的代謝擾動[5,13]等多方面參與2 型糖尿病的發生發展[14]。 一方面，腸道中不能完全被人體消化吸收的復雜碳水化合物被腸道菌群酵解，為宿主和腸道內其他共生菌的生理活動供能，同時產生SCFAs 等有益代謝產物[15]。 而2 型糖尿病患者體內SCFAs 的減少，能影響腸道抗炎反應能力，削弱SCFAs 受體激活能力，繼而使宿主胰島細胞功能受損，胰島素敏感性隨之降低，產生胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR），最終發展成為2型糖尿病[16-17]。 另一方面，BAs 作為膽汁的組成部分，肝臟膽固醇降解產生的BAs 可作為一種信號分子，在調節能量代謝、抑制腸道細菌的過度增殖等方面發揮重要作用。 腸道菌群的次級BAs 代謝，能夠調控宿主的BAs 池及代謝穩態。 腸道菌群的結構異常能引發慢性低度炎癥，抑制腸屏障功能，使宿主全身暴露脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）[18]。 LPS 與單核巨噬細胞表面Toll 樣受體4（Toll-Like Receptor 4，TLR-4）結合，能夠激活TLRs 和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）信號通路，促進廣泛低度的慢性炎癥，使得宿主發生IR，產生代謝紊亂，最終導致2型糖尿病[19]。

2 運動對2 型糖尿病患者腸道菌群的影響

運動作為一種內穩態刺激，可能使腸道菌群多樣化，增加良性微生物群落的數量[20-21]。 運動時腸道菌群定性和定量的改變能夠影響營養物質的吸收、能量分布、免疫和內臟—大腦軸[22]。 多項研究表明，即使中等強度的體育活動也可改善機體新陳代謝和整體健康。 運動通過改變腸道菌群的組成和腸道屏障功能，控制糖尿病的發生發展[23]。然而不同強度的體育活動會對機體腸道菌群造成不同的影響。 運動與微生物群之間的關系是復雜的，它取決于運動的強度以及時間等多項因素，已經觀察到不同運動強度對2 型糖尿病患者有益和有害的影響。

2.1 中小強度運動

多項研究結果顯示中小強度運動對機體存在有益的效果。 長期（12 個月）中強度的有氧運動和抗阻運動能夠減少白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α （Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等炎性細胞因子，增加IL-4 等抗炎性細胞因子[24]。增加中等強度的習慣性體力活動時間對GLP-1 的分泌有好處，這有助于改善對葡萄糖的調節，降低2 型糖尿病的發生風險[25]。Lambert 等[26]的一項動物模型實驗數據表明，糖尿病小鼠進行6 周的運動后，小鼠腸道菌群的組成發生了有利變化，包括擬桿菌門的減少，厚壁菌門和變形桿菌門的增加[27]，進而使SCFAs 和BAs 含量增加[22]。在2 型糖尿病患者中，與能量消耗匹配的持續步行訓練相比，間隔步行訓練有助于維持胰島素分泌，改善胰島素敏感性[28]。一項對30 例臨床穩定型2 型糖尿病患者進行為期6 個月的耐力、阻力和柔韌性訓練的研究結果顯示，慢性運動能夠改善由糖尿病引起的腸道菌群過度生長、腸道通透性增加和全身低度炎癥。 這些密切相關的變量表明運動還可以通過改變腸道菌群組成和腸道屏障功能來調控糖尿病。 此研究也顯示了慢性運動的一個額外機制，提示改善腸道菌群可能是2 型糖尿病個體化治療的重要一步[29]。 太極作為一種包括深呼吸和冥想的中等強度的運動，也可能通過調節下丘腦—垂體—腎上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA）而引起腸道菌群的有益變化[30]。 在有氧運動后，正常體重患者的厭食代謝會升高，食欲（胃饑餓素和瘦素） 降低[31]。 有氧運動引起的線粒體生物發生，以轉錄共激活因子如PCG-1 的細胞活化和氧化還原敏感能量傳感器（SIRT1）為特征，也調節腸屏障功能和黏膜免疫應答[32-33]。然而強迫游泳導致氨基丁酸顯著降低，HPA 和代謝過程被激活，增加腸上皮通透性和腸炎癥反應[34]，對機體造成不良影響。需要注意的是，有氧運動對腸道菌群的好處似乎是獨立于飲食的，并在重新開始一種久坐的生活方式后消失。

2.2 大強度運動

相關人體實驗研究也表明，職業運動員的微生物群落具有更高的多樣性和更良好的代謝能力[35-36]。經常進行高強度運動的人體內擁有健康的微生物群，可以改善代謝性疾病[36]。 在高強度運動的情況下，腸道黏膜的缺血效應以及細菌和毒素的通透性增加可導致炎癥反應，這在常規運動后是不存在的[37]。腸道屏障是由腸細胞膜、 緊密連接蛋白和免疫因子（巨噬細胞）構成的[22]。 當體育鍛煉超過70%VO2max時，HPA 的激活加上對腸黏膜的直接熱損傷，導致腸血流量減少，增加對內毒素的通透性[31]。在劇烈的運動中，血液從胃腸道流經周圍器官（肌肉、心臟和肺）會導致緊密連接蛋白的松動，從而使得腸道屏障受損[22]。在劇烈的體育活動中，缺血導致的腸道高滲透會誘導炎癥級聯反應（TNF 和IL-6 增加），從而抑制腸道AMPK 的激活[38]，該代謝途徑的抑制可降低葡萄糖代謝、游離脂肪酸氧化，并增加線粒體中活性氧的生成[39-40]。 有證據表明，在長時間的高強度運動訓練中，相關的免疫反應會被抑制[41]。與低強度運動相比，劇烈運動導致促炎細胞因子數量的增加，TNF-α、IL-1 等[36,42]。 眾所周知，劇烈運動會增加運動員上呼吸道感染和消化系統疾病的發病率[43]。 然而兩項側重于對運動員高強度訓練的研究調查了半程馬拉松對其的影響，剛跑完半程馬拉松后，微生物群落的多樣性并沒有增加，而在馬拉松結束后的幾天，微生物群發生了有益的變化，其中韋榮氏球菌屬最為豐富[44-45]。

短時間（5 min）中等強度的運動可能有益于腸道菌群。相反，長距離耐力運動可能通過減少腸血流量引起黏膜糜爛和缺血性結腸炎[46]。 多項研究引出了一個理論，即存在免疫受損的“打開的窗口”[47]，在這個窗口中，病毒和細菌更有可能增加耐力運動員亞臨床和臨床感染的風險。 運動的時間和強度可能有一個閾值，通過該閾值可以改善結腸功能，這需要在后續的研究中進一步確認。 因此，相關學者建議2型糖尿病患者應進行每周150 min 的中至高強度運動或每周75 min 的高強度運動或間隔訓練，至少每周3 d，以降低2型糖尿病相關并發癥的發生風險[48]。 總之，生活方式的改變，尤其是運動對血糖控制和預防糖尿病相關并發癥的重要性不言而喻。

3 運動改善腸道菌群防治2 型糖尿病的潛在機制

3.1 對宿主能量代謝的影響

越來越多的研究顯示，腸道菌群的能量代謝異常是2型糖尿病發生發展的重要原因之一，腸道乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌糖耐量紊亂，影響葡萄糖的吸收，同時促進脂肪的合成和儲存，并參與糖尿病的發生[14]。 然而，腸道菌群的有益代謝產物SCFAs、BAs 等在宿主能量代謝中發揮重要作用[14]。

3.1.1 SCFAs

SCFAs 是人體大腸上皮細胞主要的能量來源[49]，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽等。 丁酸鹽為結腸上皮細胞提供能量，乙酸鹽和丙酸鹽到達肝臟和周圍器官，是糖異生和脂肪生成的底物[50]。

SCFAs 通過調節免疫系統，減少炎癥和氧化應激，促進腸道能量平衡在宿主的代謝和免疫中發揮重要作用[51]。 SCFAs 可激活G 蛋白偶聯受體41（G-protein-coupled receptor 41，GPR41），促進腸上皮淋 巴 細 胞 （Intestinal Intraepithelial Lymphocytes，IELs）分泌多肽YY 激素（Peptide YY，PYY），參與食物的攝取； 也能夠激活GPR43，調節IELs 胞漿內Ca2+平衡，促進GLP-1 的分泌。 因此低水平的SCFAs可使機體PYY 分泌減少，導致食物攝取過量，胰島素分泌減少，胰島素敏感性降低[52-53]，甚至產生IR[54]。 Estaki 等[55]研究表明，心肺適能與微生物多樣性的增加和丁酸鹽的產生有關。 有關太極拳與腸道菌群的一項研究表明，太極拳可以通過改善心肺健康來調節腸道微生物群[56]。 相關實驗研究表明，體育活動能夠改變糞便短鏈脂肪酸（SCFAs），增加糞便丁酸鹽的存在，進而增加產生丁酸鹽的腸道細菌[57]。SCFAs（尤其是丙酸鹽）可以誘導PYY 和GLP-1 的分泌，這兩種腸內分泌激素對能量平衡和葡萄糖穩態至關重要[58]。 GLP-1 能夠增強高血糖狀態下的胰島素分泌，并抑制胃排空、食物攝入和胰高血糖素分泌，從而降低2型糖尿病患者的血糖水平[59]。急性高強度運動會導致短暫的食欲下降，抑制胃促生長素，增 加GLP-1 的 濃 度[60]。 有 趣 的 是，SCFAs 能 夠激活肌肉AMPK，調節肌肉葡萄糖和脂質代謝，減輕脂肪堆積[61]。 Islam 等[60]證明，健康被試的劇烈運動通過乳酸和IL-6 調節食欲，導致GLP-1 分泌，從而達到能量平衡。 這些代謝效應在糖尿病的發展中至關重要，并證實了微生物群、運動和整體代謝之間的關系。

3.1.2 BAs

BAs 作為一種信號分子，不僅在脂肪和脂溶性維生素的吸收、轉運和分布中起重要作用，還能夠調節能量代謝，從而抑制腸道菌群的過度增殖。菌群失調導致BAs 活化減少，從而降低游離的BAs 和次級BAs 水 平，法 尼 醇 受 體（Farnesoid X Receptor，FXR）和G 蛋白偶聯膽汁酸受體5（G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 5，TGR5）的活化減弱，可抑制糖異生基因的表達，進而減少胰島素的分泌、降低胰島素的敏感性、食欲增加和肥胖，最終導致2型糖尿病的發生。相關研究表明，腸道擬桿菌以及大腸桿菌參與了結腸中次級BAs 的生成[62]，那么運動可能通過增加有益菌群的含量，來增加結腸中次級BAs 的含量。運動干預通過降低TLR4 依賴性炎癥反應，下調核因子激活的B 細胞的K- 輕鏈增強的轉錄活性來保持正常腸道屏障功能，反過來阻止了肝- 腸的失調，進而改善了BAs 穩態[63]。 Meissner 等[64]發現，與久坐不動的小鼠相比，使用滾輪運行12 周的小鼠的BAs分泌增加，糞便BAs 輸出增加。 糞便BAs 隨著運動量和強度的增加而增加[65]。然而運動的方式、強度的閾值有待進一步研究。

3.2 對宿主免疫系統的影響

研究表明，腸道淋巴細胞的抗炎狀態、調節腸道屏障功能障礙、 保留黏膜厚度和腸道通透性與有規律的身體活動相關[66]。 腸道菌群紊亂能夠導致內分泌調節肽分泌減少，腸上皮淋巴細胞IELs 活化增加，最終誘發2型糖尿病。

3.2.1 炎癥方面

TLR-4 能夠識別脂多糖與葡萄糖磷酸異構酶錨定蛋白CD14 形成的復合物，進而作用于骨骼肌細胞和脂肪細胞，通過TLRs 和MAPK 信號通路促進炎癥和IR 的發展[14]。

運動介導的器官串擾形成一種模式，導致抗炎細胞因子的增加和/ 或促炎細胞因子的減少。 一方面運動刺激肌肉肌素的釋放，通過激活AMPK 相關信號通路，降低血清脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS） 水平來抑制肝臟、 肌肉和脂肪組織中的TLRs信號通路來增加肌肉葡萄糖代謝進而降低機體炎癥[67-68]。 特別是急性運動產生的IL-6 被認為是調節免疫和炎癥代謝的多效性肌動蛋白： 它抑制TNF-α產生[69]，同時刺激抗炎細胞因子IL-1α 和IL-10 的釋放[70-71]。 另一方面，運動能夠增加腸道有益菌群的含量進而提高丁酸鹽等SCFAs 的含量，通過調節小鼠T 細胞的分化[72]、增加免疫球蛋白A 的產生[73]，抑制促炎因子的產生，促進黏膜炎癥的修復，進而抑制結腸的炎癥反應；SCFAs 通過調節中性粒細胞來抑制炎癥反應[15,49]，促進調控食欲相關中樞肽以及腸促胰素的分泌[51-52,74,75]，從各種神經內分泌及表觀遺傳機制方面對人的食欲進行調控并影響胃腸排空。

3.2.2 腸屏障方面

高脂飲食、 久坐不動等因素使得乳酸桿菌等有益菌群比例下降，革蘭氏陰性細菌的比例上升，腸道菌群的紊亂導致腸壁通透性上升。 代謝內毒素血癥是通過產生和吸收更多的脂多糖，抑制腸道物理屏障、微生物屏障功能而產生的[14]。

與久坐不動的人相比，訓練有素的運動員在休息時細菌內毒素脂多糖水平更低[76]，對熱應激的熱休克蛋白反應更強[77]。 腸道中增加的熱休克蛋白已被證明可以防止上皮細胞間緊密連接蛋白的破壞[78]。減少細菌移位和提高抗微生物蛋白的產生也與適度運動有關。SCFAs 可以改善結腸的酸性環境，抑制有害細菌的生長，維持水和電解質的平衡，誘導結腸黏膜通透性降低[59]。因此，運動作為一種有益的刺激，能夠提高腸道屏障的長期彈性，從而改善2型糖尿病[79]。

4 總結與展望

多項研究證明腸道菌群與宿主免疫、 能量代謝等相關的生理活動息息相關，腸道微生物的失衡與2型糖尿病等多種代謝疾病的發生發展密不可分。腸道微生態系統的紊亂可導致有益菌豐度降低，有害菌比例增加，從而導致SCFAs、BAs 與內分泌調節肽的含量降低，影響機體腸道氧化還原穩態以及腸黏膜的屏障功能。多項研究表明，運動能夠增加有益菌的比例，從而提高SCFAs 和BAs 的含量，SCFAs 和BAs 又能夠促進相關內分泌調節肽如GLP-1 的分泌。 運動能夠激活AMPK 相關信號通路，降低機體炎癥； 肌源性IL-6 能夠抑制腫瘤壞死因子的產生，同時能夠增加IL-10 等抗炎因子的產生，使得腸上皮細胞的代謝穩態恢復平衡，從而提高胰島素敏感性，最終改善2型糖尿病。

目前，雖然越來越多的證據表明，運動是預防和治療糖尿病綠色安全、 最具成本效益的生活干預手段，不會發生像糞便移植后的多重耐藥菌的嚴重感染甚至死亡的風險。 體育鍛煉能夠通過調節腸道微生物群改善2型糖尿病，但是其中的機制遠遠未被清楚地闡明。 許多實驗研究忽略了飲食等一系列相關因素，運動的形式、強度和持續時間仍是未來研究的重點。因此，在今后的具體研究方案中應該結合患者的情況，探索最佳的運動治療方案。