骨寶丸口服聯合玻璃酸鈉注射液關節腔注射治療肝腎虧虛型膝骨關節炎的臨床療效及對膝關節功能和關節液炎癥因子水平的影響※

區作明 李 蘭 王 歡

(廣東省佛山市高明區中醫院骨科,廣東 佛山 528500)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是由多種因素相互作用和誘導的關節軟骨損傷,發生軟骨、軟骨下骨及滑膜的炎性反應，導致關節軟骨退化、關節增生的慢性退行性疾病,以關節腫痛、僵硬、活動障礙甚至畸形為主要臨床表現，影像學檢查可見骨關節周緣明顯的骨贅形成、關節間隙變窄等[1]。中老年人中KOA的發病率高達40%～80%,輕者影響生活質量,重者致殘,致殘率可達50%[2]。中醫學認為, KOA屬骨痹范疇,以肝腎不足、精血虧損為病機,以補肝腎、益精血為治則。目前,普遍認為中西醫結合是治療KOA療效較好的治療方法[3-5]。2020年1月—2021年3月，我們應用骨寶丸口服聯合玻璃酸鈉注射液關節腔注射治療肝腎虧虛型KOA 50例，并與單純應用玻璃酸鈉注射液關節腔注射治療50例對照，觀察臨床療效及對患者膝關節功能和關節液炎癥因子水平的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《骨關節炎診斷及治療指南》[5]中KOA的診斷標準。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]中骨關節炎的診斷標準,辨證為肝腎虧虛型:膝部痠脹痛,關節畸形，活動受限,腰膝痠軟乏力,潮熱盜汗,舌質紅，少苔,脈沉細無力。

1.1.2 納入標準 符合以上西醫、中醫診斷標準及中醫辨證標準；Kellgren-Lawrance分級[5]為Ⅰ～Ⅲ級者；年齡40～70歲；2周內未使用影響療效的藥物；無合并其他嚴重疾病者；患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 妊娠期及哺乳期女性；對本研究藥物過敏者；病情嚴重，保守治療無效者；合并其他引起膝關節疾病者；無法配合治療者。

1.1.4 脫落和剔除標準 不能配合完成研究治療，資料缺失影響數據分析者。

1.2 一般資料 全部100例均為廣東省佛山市高明區中醫院骨科門診患者，均為單膝患病，按照隨機數字表法分為2組。治療組50例，男20例,女30例；年齡40～70歲，平均 (60.48±8.04)歲；病程8～15年，平均 (11.23±1.25)年；體質量指數(BMI)23.41±2.12；Kellgren-Lawrance分級:Ⅰ級13例，Ⅱ級30例,Ⅲ級7例。對照組50例，男22例，女28例；年齡43～70歲，平均(63.27±5.94)歲；病程8～14年，平均 (11.02±1.43)年；BMI 23.35±2.22；Kellgren-Lawrance分級：Ⅰ級12例，Ⅱ級29例，Ⅲ級9例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予基礎治療。硫酸氨基葡萄糖膠囊(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20041316)2粒，每日3次口服；依托考昔片(MerckSharp&DohmeCorp,進口藥品注冊證號H20130300)60 mg，每日1次口服。同時予運動療法：股四頭肌等長收縮訓練；股內側肌肌力訓練；膝關節屈伸訓練。

1.3.1 對照組 予玻璃酸鈉注射液(山東博士倫福瑞達制藥有限公司,國藥準字H10960136) 2 mL關節腔注射。患者取坐位或仰臥位,膝關節屈曲90°,取髕骨下方的髕韌帶外側關節間隙處作為進針點,常規消毒后行關節穿刺,勻速緩慢地注入玻璃酸鈉注射液,注射結束后用無菌敷料包扎,隨后被動屈伸活動膝關節25次,使玻璃酸鈉注射液在關節腔內均勻彌散,5 min后可下地活動。每周注射1次，連續治療4周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予骨寶丸(廣東省佛山市中醫院制劑，粵藥制字Z20060052) 1袋，每日3次口服，連續治療4周。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組療效。②比較2組治療前后西安大略和麥克馬斯特大學(WOMAC)骨關節炎指數評分[7],由關節疼痛、僵硬及功能障礙3項組成，包括24個條目，每個條目按無、輕微、中等、嚴重、非常嚴重分別記0～4分,總分0～96分。③比較2組治療前后關節液炎癥因子及基質金屬蛋白酶3(MMP-3)水平。關節穿刺時抽取關節液2～3 mL,經離心處理后取上清液,采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測白細胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及MMP-3水平。試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司,嚴格按照說明書操作。

1.5 療效標準 痊愈：膝關節活動恢復正常，疼痛癥狀完全消失；顯效：膝關節活動輕度受限，疼痛癥狀消失；有效：膝關節活動及疼痛癥狀明顯改善；無效：膝關節活動和疼痛癥狀無明顯改善，或無明顯變化[6]。總有效率=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組病例情況 2組各有2例患者失訪脫落，最終治療組48例、對照組48例進入結果分析。

2.2 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見,2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.3 2組治療前后WOMAC骨關節炎指數評分比較 見表2。

表2 2組治療前后WOMAC骨關節炎指數評分比較 分，

由表2可見，2組治療后關節疼痛、關節僵硬、關節功能障礙評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后關節液MMP-3、IL-1、TNF-α水平比較 見表3。

表3 2組治療前后關節液MMP-3、IL-1、TNF-α水平比較

由表3可見，2組治療后關節液MMP-3、IL-1、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討論

現代醫學認為，KOA是機械損傷和生物因素的相互作用，以軟骨退行性變和破壞為核心,以關節滑膜及其他組織的慢性炎性反應為主要表現，出現膝關節功能的較大損害,甚至發生畸形等臨床癥狀的慢性骨疾病,嚴重影響患者的正常生活及工作[8-9]，臨床上以中老年肥胖女性患者多見。膝關節軟骨老化、長期負重磨損易引起關節炎癥水腫，造成關節軟骨變性而阻礙蛋白多糖合成，出現骨質增生、硬化等病理改變，最終發生KOA[10-11]。目前，現代醫學治療以保護軟骨和非甾體鎮痛藥物緩解患者疼痛為主[12-13]。玻璃酸鈉是構成關節軟骨和滑液的重要成分,能明顯提高關節滑液的黏彈性和潤滑作用，減少組織與骨骼間摩擦。另外,玻璃酸鈉特殊的網狀結構具有較強的屏障保護功能,有效減少關節軟骨及滑膜損害[14-15]。玻璃酸鈉的合成障礙是導致膝關節抵抗應力功能降低、軟骨破壞和受損的重要原因，故補充外源性玻璃酸鈉能有效減少炎癥介質的釋放，從而起到消腫止痛、調節內環境、減少摩擦、緩沖壓力和抑制滑膜組織炎癥的作用，達到延緩關節退化的目的。

中醫學認為，KOA屬痹證中骨痹范疇，《素問·六節藏象論》曰“腎者……其充在骨”, 《素問·陰陽應象大論》曰“腎生骨髓……在體為骨”，張璐在《張氏醫通》論述“膝者筋之府……膝痛無有不因肝腎虛者”，認為KOA的發生與肝、腎密切相關,腎主骨,肝主筋,筋骨相連。年老體弱者,肝腎功能衰弱,精氣不足導致筋骨失養,不榮則痛。骨寶丸是廣東省佛山市中醫院院內制劑，主要成分為山茱萸、仙茅、淫羊藿、熟地黃、山藥、龜版膠、鹿角膠、杜仲。《藥性論》論述山茱萸“治腦骨痛……補腎氣，興陽道，添精髓”，《景岳全書》論述仙茅“強筋骨，培精血，填骨髓”，《醫學入門》論及淫羊藿“補腎虛，助陽”，三藥補肝腎，健筋骨，為君藥。《本草綱目》提到熟地黃“填骨髓，長肌肉，生精血”，《藥性論》認為山藥“補五勞七傷，補心氣不足，患人體虛羸，加而用之”，二藥補腎養肝，健脾益氣，均為臣藥，輔君藥增強補腎之功和健運脾胃之力,使精華得以運化全身。《藥性論》曰龜版膠“滋陰潛陽，益腎健骨”，《藥鑒》載鹿角膠“生精血，秘精髓……補虛羸勞絕之劑，血家之圣藥也”，《玉楸藥解》論述杜仲“益肝腎，養筋骨，去關節濕淫，治腰膝痠痛、腿足拘攣”，三藥治療肝腎虧虛型腰膝部疼痛療效確切，共為佐使藥。骨寶丸組方嚴謹,主次分明,配伍合理,發揮補肝腎、益精髓、強筋骨、通經絡功效。

炎癥因子是炎性反應的核心，其在KOA發病過程中發揮著重要作用,可促進軟骨降解、軟骨下骨吸收與滑膜炎癥釋放[16],其中最重要的是MMP-3，以及炎癥介質IL-1、TNF-α。MMP-3可降解膠原和蛋白多糖合成的網狀結構,激活間質膠原酶,促進軟骨細胞基質降解,破壞關節軟骨，還能激活其他與KOA密切相關的MMP家族成員,加快關節軟骨的破壞進程。因此，有效調節MMP-3水平，能明顯阻斷關節軟骨的破壞進程。關節液IL-1主要產生于滑膜細胞,它不僅參與關節軟骨的炎性反應,加速破壞軟骨細胞[17],而且能一邊促使骨質吸收,一邊激發成骨細胞增殖,最終使膝關節發生骨質增生性病變。TNF-α作為一種特殊的炎癥因子,通過刺激滑膜細胞產生前列腺素E2(PGE2),能加速破壞降解軟骨下骨。另外，TNF-α能刺激軟骨和滑膜細胞分泌IL-1，與IL-1協同加速軟骨破壞。TNF-α還能使滑膜組織發生纖維病變,改變局部的生物力學特點,進一步破壞骨和軟骨[18]。TNF-α參與炎癥病變的多方面病理變化,是觀察KOA病情及判斷臨床療效的重要指標。本研究結果顯示，2組治療后關節液MMP-3、IL-1、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明骨寶丸口服聯合玻璃酸鈉注射液關節腔注射，能更加有效地調節KOA患者關節液炎癥因子水平。

WOMAC骨關節炎指數評分是世界公認最適合KOA患者臨床療效評價的評分量表，能客觀反映關節疼痛、僵硬及功能障礙情況[19]。本研究結果顯示，2組治療后關節疼痛、關節僵硬、關節功能障礙評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，并且治療組總有效率(95.83%)高于對照組(75.00%)，說明骨寶丸口服聯合玻璃酸鈉注射液關節腔注射，在緩解KOA患者關節疼痛和僵硬、改善關節功能方面療效確切，療效優于單純應用玻璃酸鈉注射液關節腔注射治療。

綜上所述,骨寶丸口服聯合玻璃酸鈉注射液關節腔注射治療肝腎虧虛型KOA，可有效緩解患者膝關節疼痛，改善關節功能，降低關節液MMP-3、IL-1及TNF-α水平，進而提高患者生活質量，值得臨床推廣應用。