糖尿病腎病早期診斷的研究進展

蘇　勝

(廣西醫科大學第四附屬醫院暨柳州市工人醫院，柳州 545005)

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糖尿病腎病早期診斷的研究進展

蘇勝

(廣西醫科大學第四附屬醫院暨柳州市工人醫院，柳州 545005)

【關鍵詞】糖尿病腎?。辉缙?；診斷

在過去幾年中，包括我國在內的大多數國家糖尿病患者總數呈穩步增加趨勢[1]，糖尿病已被描述為心血管疾病、視網膜疾病、腎病的催化劑。我國40～60歲人群糖尿病患病率達11.5%[2]，糖尿病腎病(DN)是糖尿病腎臟疾病的首要病因，20%～40%糖尿病患者同時患有DN，盡管有明確的篩查建議、指南，但診斷仍然不足[3]。DN大多起病隱匿，但出現臨床癥狀時已不可逆轉。因此，早發現、早診斷、早治療至關重要?，F就DN早期診斷做一綜述。

1DN流行病學和病理生理學

預計20年間將會增長約3億DN患者，其中非裔美國人、亞洲人和美國原住居民患病率高于白種人。其獨立危險因素包括：血糖控制不佳、高血壓病、吸煙、發病年齡[4]。DN迅猛的增長趨勢最終將導致終末期腎臟疾病(ESRD)數量的增長。據de Boer等人統計，44%新發的終末期腎臟疾病患者中6%歸因于1型糖尿病，38%歸因于2型糖尿病[3]。DN是以腎小球肥大、瞬間高濾過、蛋白尿、腎纖維化，最終發展為腎小球濾過率(GFR)降低為主要表現的慢性疾病狀態[5]。高血糖癥似乎是腎小球受到進行性破壞的驅動力。血糖長期過高導致了高級糖基化產物合成、高濾過和腎小球肥大。此外，腎小球血流動力學的改變，機械應變和剪切應力導致許多細胞因子，促炎癥標志物和生長因子刺激的若干個氧化應激途徑的激活[3]，最終導致蛋白尿的進行性發展、腎小球濾過率進行性下降、血管活性和炎性細胞因子的進一步釋放，間質纖維化加重和腎小管萎縮。

2早期DN的發病新機制

在DN的傳統理論中，病理變化進行性發展，但很長時期臨床上卻無蛋白尿、高血壓和腎小球濾過率受損的證據[6]，但很大比例的患者因腎高濾過繼發腎小球損傷，腎小球內壓力升高，進行性微量白蛋白尿和進行性腎小球濾過率下降，最終導致終末期腎病[7]。腎小球高濾過是糖尿病最早的血流動力學異常，能反映微量白蛋白尿和下降的腎小球濾過率，是DN風險增加的危險因素。腎小球高濾過不僅在DN的發病機制中存在爭議，而且在臨床上仍難以用目前采用的腎小球濾過率推算公式評估、計算。微量白蛋白尿的出現通常是DN最早的臨床癥狀，但在過去幾年中，1型糖尿病早期DN理論遭到了質疑，有學者認為微量白蛋白尿并不一定意味著漸進性腎病，并有可能回歸到無白蛋白尿狀態[8]。早期進行性腎功能下降定義為腎小球濾過率估計值(eGFR)每年下降超過3.3%或3 ml/(min·1.73 m2)[9]。早期進行性腎功能下降常常先于微量白蛋白尿出現，被認為比微量白蛋白尿更能預測腎功能受損的進展[10]。不幸的是，對導致早期腎小球濾過率下降的決定因素目前的了解還是有限的。最近發現的生物標志物的加工修飾，包括血清尿酸[11]和胰島素敏感性[12]，通過監測微量白蛋白尿和/或早期GFR下降，為防止DN提供更有效的方案。

3早期診斷DN

3.1蛋白尿的檢測在血清肌酐有任何變化之前，DN最早的一項特征性變化是蛋白尿的出現。蛋白尿是繼發于腎小球變化的病理白蛋白排泄到尿液。在大部分慢性腎臟疾病中，蛋白組分能敏感反映腎小球通透性，一旦出現蛋白尿，則推薦篩查其形態、成分。美國糖尿病協會和國際腎臟病協會推薦每年檢測蛋白尿，估計腎小球濾過率，以識別和監控DN[13，14]。微量白蛋白尿的定義為尿白蛋白排泄率(AT)≥20 μg/min，或者白蛋白肌酐比(ACR)≥30 mg/g，并且兩者都與糖尿病腎小球基底膜擴張有關[15]。識別早期DN的另一種很有前途的方法是應用尿蛋白質組學技術。由于許多蛋白質標志物在尿液中保持足夠長的時間，可用于可靠的多肽分析，蛋白質組學已發展成為新興領域、可用于深入的、可利用的、非侵入性的新型生物標志物。尿蛋白質組學和DN之間的關聯已得到大多數學者的認可。在糖尿病患者中，尤其是進行性腎功能衰竭患者中，急性高血糖癥和腎濾過與炎性細胞因子/趨化因子(如，IL-6，IL-8，IP-10，MCP-1)尿中排泄量增加密切相關聯[16]。

3.2腎小球濾過率的評估目前國際上采用的最先進的估算成人腎小球濾過率公式是慢性腎病流行病學合作者(CKD-EPI)開發的公式：CKD-EPI肌酐方程、CKD-EPI胱抑素C方程、CKD-EPI肌酐聯合胱抑素C方程[17]，而兒童和青少年則采用肌酐聯合胱抑素C方程[18]。對于腎功能正常的糖尿病患者，基于胱抑素C方程比基于肌酐方程能更準確、更快地檢測腎小球濾過率的下降。與基于肌酐估算的腎小球濾過率比較，基于胱抑素C(CysC)估算腎小球濾過率的快速下降常常與心血管并發癥的高風險和高死亡率相關聯[19]，通過基于胱抑素C估算腎小球濾過率似乎能更好地預測糖尿病患者微血管和大血管并發癥[20]。目前公認CysC是衡量腎小球濾過能力的一個重要指標，可作為腎功能早期損傷的判定指標[21]。盡管胱抑素C優于肌酐，但是，和尿白蛋白排泄的測量一樣，聯合血清肌酐和胱抑素C估算腎小球濾過率仍然是不完善的。CKD-EPI的腎小球濾過率估計值方程尚未應用于估算GFR>80 ml/(min·1.73 m2)人群中。總體而言，與CKD-EPI肌酐方程比較，CKD-EPI胱抑素C方程被認為是受年齡和體重偏差較小的測量方式。胱抑素C能更準確地反映與糖尿病患者的腎小球濾過率，這使它更多地被應用于糖尿病患者腎小球濾過率的估算。當估算的腎小球濾過率>9 ml/(min·1.73 m2)，CKD-EPI胱抑素C方程和CKD-EPI肌酐方程估算的腎小球濾過率一致性低于56%[22，23]。CKD-EPI肌酐聯合胱抑素C方程的準確性、估算能力高于CKD-EPI胱抑素C方程、CKD-EPI肌酐方程[24]。

菊粉清除率是評估腎小球濾過率的金標準，但在臨床實踐中的應用是不切實際的。迫切需要改進的方法以便于容易、準確地測量超濾過狀態人群的腎小球濾過率以及腎功能變化。20世紀70年代，核醫學技術取代了菊粉清除方法。對于腎小球濾過率高于20～30 ml/(min·1.73 m2)的慢性腎病患者，同位素清除率(iGFR)已能與菊粉清除試驗相媲美。外源性標記包括碘-125、碘酞酸鹽和碘海醇。在歐洲，鉻-51乙二胺四乙酸(51鉻EDTA)是使用最廣泛的確定腎小球濾過率的方法，而在北美，99m锝二乙三胺五乙酸(99Tcm-DTPA)則是最常用的確定腎小球濾過率的方法。盡管一些研究觀察到鉻-51乙二胺四乙酸與99m锝二乙三胺五乙酸之間的系統差異，但這些差異很小，而99m锝-DTPA(99Tcm-DTPA)被推薦為可以代替鉻-51乙二胺四乙酸。99Tcm-DTPA可用于腎小球濾過率的評估，是因為它完全經腎小球濾過，無腎小管分泌或再吸收。99Tcm-DTPA腎圖中，無須血或尿取樣即可計算腎小球濾過率。腎動態顯像Gates法簡單易行、性價比高、重復性好，因此是常規設置中最常使用的方法。

3.3中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)的檢測NGAL是人脂質運載蛋白家族的一個非常重要的成員，能誘導腎小管上皮細胞修復、再生，是腎功能能夠恢復的保護性因子。文獻報道，在糖尿病腎病的早期，即出現NGAL隨尿微量白蛋白水平增高而增高的現象，因此，NGAL不僅可以早期診斷DN，還可監測其發展的情況[25，26]。

4小結

早期發現DN，適當的篩選和管理可以更好地減輕DN對社會和醫療保健的影響。選擇適用于我國人群早期DN患者腎小球濾過率的預測方法仍需大樣本及多方面的研究驗證。

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(編輯：梁明佩)

(收稿日期：2015-12-20修回日期：2016-04-26)

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.02.026

作者簡介：蘇勝，男，副主任醫師，醫學學士，研究方向：內分泌學。E-mail:lzss-1229@163.com