腎上腺醛固酮-皮質醇共分泌瘤1例

方旭光，邵小娟，馬衛國，李亞

1.西安醫學院第一附屬醫院 內分泌科，陜西 西安 710000；2.西安醫學院 研究生院，陜西 西安 710000

原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism, PA）是腎上腺皮質自主分泌醛固酮，醛固酮的產生不受腎素和血管緊張素II的抑制，也不能被鈉負荷或細胞外容積擴張充分抑制，導致潴鈉排鉀，臨床表現主要為高血壓與低血鉀。其中醛固酮瘤（aldosterone producing adenoma, APA）是PA的常見病因，約占其35%[1]。近年來發現越來越多的腎上腺APA同時分泌皮質醇，即腎上腺醛固酮-皮質醇共分泌瘤（aldosterone-and cortisol producingadenoma, A/CPA）。但臨床上腎上腺意外瘤的發病率增加且醫師常未注意APA合并皮質醇增多癥，從而影響診斷及治療。為進一步了解A/CPA患者的臨床特點，筆者對1例A/CPA患者進行報道。

1 病例資料

患者，女，61歲，因“發現血糖升高12年”入院?；颊?2年前無明顯誘因下血糖升高，當地醫院診斷為“2型糖尿病”，服用“阿卡波糖、瑞格列奈”降糖，近期監測血糖控制不佳，感口干、口苦、多飲，體質量無明顯變化。既往有高血壓病史20年，服用“硝苯地平控釋片、倍他樂克”降壓，自述血壓控制可。門診擬“2型糖尿?。桓哐獕骸笔罩稳朐?。查體：血壓130/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率80次/min，身高160 cm，體質量50 kg，BMI 19.53 kg/m2，無向心性肥胖、滿月臉、多血質外貌、紫紋等表現，未發現其他陽性體征。入院后查血鉀2.94 mmol/L，糖化血紅蛋白11.1%，隨機血糖 21.8 mmol/L，尿葡萄糖++；血氣分析：pH=7.47，剩余堿6.6 mmol/L；腎功能：尿素氮9.9 mmol/L，肌酐114 μmol/L。胸部CT掃及右側腎上腺結節灶。治療暫予補鉀及降糖等對癥治療，進一步查腎上腺及增強CT示右側腎上腺內外肢、結合部不規則結節灶，大小約19 mm×20 mm，結合強化，考慮腺瘤（見圖1），腎動脈左側管腔重度狹窄。

圖1 患者CT平掃（A）和增強（B）圖像（箭頭所示為結節灶）

進一步檢查發現皮質醇晝夜節律消失，24:00、8:00、16:00分別為373.91、413.24、372.31 nmol/L （參考值范圍分別為≤138、185～624、64～ 340 nmol/L）；血鉀：3.94 mmol/L，尿鉀44.1 mmol/ 24 h（補鉀情況下）；血醛固酮247.97 pg/mL（參考值范圍為10～160 pg/mL），腎素4.35 pg/mL（參考值范圍為4～24 pg/mL），血漿醛固酮與腎素濃度的比值（aldosterone to renin ratio, ARR）為57?？ㄍ衅绽囼灒? h后血醛固酮262.83 pg/mL， 提示陽性，考慮PA。促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophic hormone, ACTH）節律試驗（24:00、8:00、16:00）分別為1.04、1.45、＜ 1.0 pg/mL，24 h尿游離皮質醇定量56 μg/24 h （參考值范圍為3.5～45 μg/24 h），血兒茶酚胺：去甲腎上腺素271.8 pmol/L，腎上腺素＜55.5 pmol/L， 尿兒茶酚胺：去甲腎上腺素25.7 nmol/24 h，腎上腺素1.8 nmol/24 h。行過夜1 mg地塞米松抑制試驗（dexamethasone suppression test, DST），血清皮質醇（08:00）393.95 nmol/L，提示皮質醇增多癥。暫予螺內酯80 mg/d治療，并建議患者行雙側腎上腺靜脈采血以明確功能分型，患者及家屬拒絕。

結合患者血醛固酮較高，血鉀水平較低，ARR＞50，卡托普利試驗陽性，過夜小劑量地塞米松不能抑制，以及CT示腎上腺結節灶，我們診斷此病例為A/CPA。

患者于2020年9月14日轉入泌尿外科準備行手術治療。術前治療用80 mg/d螺內酯和枸櫞酸鉀糾正低鉀血癥，2020年9月16日行腹腔鏡下右側腎上腺腫物切除術，切除部分腎上腺包括完整腎上腺腫物，腫瘤包膜完整，切面灰黃色，無壞死特征。光鏡可見瘤組織由胞漿透亮及胞漿豐富嗜酸性的圓形、多邊形細胞組成，間質為薄壁血管，病理診斷為（右側）腎上腺皮質腺瘤（見圖2）。術后靜脈滴注氫化可的松琥珀酸鈉0.2 g/d代替治療，2 d后劑量降低至0.1 g/d，再改口服醋酸潑尼松片30 mg/d， 每周減量10 mg至停藥。出院前復查皮質醇節律（24:00、8:00、16:00）分別為40.01、61.10、 51.91 nmol/L，電解質無異常，服用降壓藥物后血壓維持正常，未訴不適，囑繼續口服強的松?；颊呙吭码S診，服用降壓藥物后血壓控制較平穩，血壓、糖化血紅蛋白及皮質醇水平較術前明顯下降，空腹血糖、電解質、醛固酮、腎素濃度均在正常水平。

圖2 A/CPA病理學圖片（HE，×100，圖A示瘤細胞透亮，圖B示瘤細胞胞漿略嗜酸性）

2 討論

2020年《原發性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識》[1]（簡稱共識）推薦在部分高血壓人群中篩查PA。研究表明，在高血壓患者中，隨著高血壓嚴重程度的增加，1級、2級及難治性高血壓患者PA患病率分別約為15.7%、21.6%和22.0%，而在血壓正常者中患病率為11.3%[2]。同時共識中推薦ARR作為PA首選的篩查指標。陳賀[3]發現對于APA的篩查，立位ARR較臥位ARR更為特異且準確。ARR易受年齡、性別、飲食情況、采血時間及體位等多方面因素的影響，因此ARR陽性患者需通過進一步試驗，如口服高納飲食、生理鹽水試驗、氟氫可的松試驗或卡托普利試驗來確診[1]。確診PA后，應行雙側腎上腺靜脈采血來明確亞型。

研究發現，PA患者中皮質醇共分泌的發生率很高，糖皮質激素過量是PA的一個非常普遍的特征，并且其與不良代謝風險密切相關[4]。PA合并的皮質醇分泌過量在臨床上常表現為偶然發現腎上腺腺瘤，實驗室特征符合庫欣綜合征而缺乏典型表現的疾病，即亞臨床庫欣綜合征（subclinical Cushing’s syndrome, SCS）。SCS是腎上腺腺瘤存在不依賴ACTH的皮質醇分泌，這種分泌不完全受垂體反饋的抑制[5]。因此對于PA患者需測皮質醇節律，節律異常者需行1 mg DST。研究發現，過夜 1 mg DST診斷SCS的最佳切點為2.1 μg/dL，優于 1.8 μg/dL[6]。而過夜1 mg DST后血皮質醇≥5 μg/dL 足以提示皮質醇增多癥[7]。

A/CPA起初被認為是少見的疾病，但現在越來越多的研究證實A/CPA并不少見。劉欣雨等[8]對309名PA患者研究發現，合并SCS的患者占10.03%。并且有研究發現A/CPA患者更容易罹患心血管疾 病[9]、糖耐量異常[10]及骨質疏松[11]等疾病。本例患者就合并糖尿病、冠心病。近期研究發現，A/CPA患者最大腫瘤直徑明顯大于PA患者[（2.7±0.1）cmvs.（1.4±0.1）cm，P＜0.001][12]。一項對31例A/CPA患者研究發現，其腺瘤最小直徑為9 mm[8]。共識中指出APA直徑一般＜2 cm，直徑＞2 cm的患者，需考慮合并SCS的可能[13]。APA在所有年齡段均可發病，且男女發病率差異無統計學意義[14]。

本例患者因近期血糖控制不佳來院就診，有高血壓，入院后檢查發現低血鉀、代謝性堿中毒、高尿鉀，同時胸部CT意外發現右側腎上腺結節灶。進一步腎上腺增強CT考慮腎上腺腺瘤，ARR＞50，對診斷PA有重大意義。患者長期使用“硝苯地平”降壓，診斷PA時，未經2周以上時間藥物洗脫，這可能導致腎素活性上升，醛固酮下降，從而使ARR假陰性。但患者使用二氫吡啶鈣通道阻滯劑時ARR仍＞50，卡托普利試驗結果陽性，確診PA。另外，我們查其皮質醇功能，發現皮質醇節律異常，24 h尿游離皮質醇增高，過夜1 mg DST不能抑制，但該患者庫欣綜合征表現不典型，考慮SCS。結合目前檢查，考慮其為A/CPA。明確診斷后，行右側腎上腺腺瘤切除術，術后病理示腎上腺皮質腺瘤，術后予補充糖皮質激素治療?；颊呋謴土己?，電解質、醛固酮、腎素濃度均在正常范圍內。血壓仍偏高，需服用降壓藥物，可能原因是患者本身存在原發性高血壓或長期高血壓及醛固酮血癥或腎動脈管腔狹窄造成腎臟不可逆的損傷而導致腎性高血壓。吳景程等[15]對76例APA患者分析發現，60.5%患者切除APA后，血壓恢復正常，APA患者術前高血壓病程越長，腎損害越嚴重者，術后出現持續高血壓的可能性越高。有研究證實，高血壓病程＞6年是PA患者術后高血壓改善無效的獨立危險因素[16]。本例患者高血壓病程20余年，且患者腎動脈管腔重度狹窄，導致腎臟缺血，激活RASS系統，術后高血壓改善不明顯。

本例患者為意外發現腎上腺腺瘤。近期一項前瞻性研究發現，腎上腺意外瘤的檢出率為7.3%，其中50%存在自主皮質醇分泌[17]。因此需要注意血糖、血壓控制不佳的患者可能患有腎上腺意外瘤。且由于PA常與皮質醇增多癥并存，但無顯性庫欣綜合征的癥狀，臨床對此容易忽視，因此對疑似PA的患者也應進行皮質醇增多癥檢查[18-19]。對于A/CPA手術的患者，臨床上應注意術后的治療，因SCS患者長期下丘腦-垂體軸被抑制，在術后可能會出現腎上腺皮質功能減退癥，甚至腎上腺危象，因此術后需用皮質醇代替治療[7]。