以尿崩首發的中樞非朗格漢斯細胞組織細胞增多癥1例

陳嘉敏，葉海格

溫州醫科大學附屬第一醫院 血液內科，浙江 溫州 325015

組織細胞增多癥是一組罕見的異質性疾病，目前基于病變細胞譜系可分為三大類。第一類屬于樹突狀細胞譜系，包括朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（Langerhans cell histiocytosis, LCH）、萊特勒西韋綜合征等；第二類源于單核巨噬細胞，稱為非朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（non-Langerhans cell histiocytosis, non-LCH）；第三類為惡性組織細胞增多癥，過去常與T細胞淋巴瘤混淆。non-LCH為一種罕見病，累及中樞者則更為罕見。現筆者報道1例以尿崩為首發癥狀的non-LCH。

1 病例資料

患者，男，22歲，2015年起出現多飲、多尿，未予重視。2019年7月因“口干、多飲、多尿加重”于我院首診，每日飲水達9 L，余無不適。入院查體無異常，行禁水-加壓試驗后明確為“中樞性尿崩癥”。鞍區增強MR示：鞍上池區、松果體區、左側額葉、右枕葉、兩側顳葉、橋腦中線偏左側、橋腦兩側邊緣、右側小腦半球、延髓左腹側、兩側側腦室內見多發結節樣、串珠樣的明顯強化影，大者約14 mm× 9 mm，腺垂體內未見強化影，神經垂體T1WI高信號存在（見圖1）。結合患者病史、輔助檢查等，臨床診斷為“1.部分性垂體性尿崩癥；2.顱內占位性病變，生殖細胞瘤？淋巴瘤？”，予以彌凝等對癥治療。后患者至外院行“（右側）立體定向腦內病變活檢術”，病理示：大量組織樣細胞伴淋巴細胞和巨噬細胞分布，未見微生物，未見生殖源性腫瘤細胞和淋巴造血系統腫瘤細胞；部分免疫組化檢測結果各院報告不一致，故診斷未明。2020年5月患者出現頭暈、頭痛伴視力下降，復查MR示：顱內多發斑片結節灶較前進展，PET-CT示：顱內多發局灶放射性增高，廣泛累及雙側尾狀核區、雙側顳葉深部、鞍區、腦橋邊緣多發、右側小腦等部位[最大范圍2.2 cm×1.8 cm，最大標準攝取值（max standardized uptake value, SUVmax）=25.5]，余體部未見高代謝灶（見圖2），結合病史考慮為顱內原發性病變。2019年7月至2020年10月期間，患者不規律服用彌凝控制尿崩，德巴金預防癲癇等，未行化療。2020年10月，患者出現頭痛、嘔吐，遂行左顳葉病損切除術。術后免疫組化示：CD163（+），Ki67（6%+），CD1a（-），S-100（-），CD138（-），CD20（少+），CD3（少+），CD68/kpl（+），langcrin（-），分子病理示：BRAF V600E（野生型），結合組織學形態和免疫組化結果，診斷為non-LCH。2020年12月開始規律VP方案（長春地辛+激素，每周1次）化療，共11次，期間激素用量逐漸減少，復查病灶無明顯吸收好轉，于2021年4月調整化療方案為：阿糖胞苷1 000 mg/12 h，輸注5 d，克拉屈濱10 mg/d，輸注5 d，3個療程后復查頭顱MR示病灶較前明顯吸收好轉（見圖3）。現患者一般情況可，長期療效及預后有待隨訪。

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圖1 2019年7月患者頭顱增強MR圖（紅色箭頭所指為病灶）

圖2 2020年5月患者頭顱PET-CT圖（高攝取處為病灶）

圖3 2021年5月患者復查頭顱增強MR圖（紅色箭頭所指為病灶）

2 討論

non-LCH累及中樞的主要有黃色肉芽腫（xanthogranuloma, XG）、RDD（Rosai-Dorfman disease）和ECD（Erdheim-Chester disease）[1]。目前國內關于中樞受累non-LCH相關報道較少，僅約20例[2-9]。XG多表現為結節性皮損，皮膚鏡下可見 “落日征”[10-11]，通常局限于皮膚，只有少數病例累及眼、中樞等[12]。RDD多表現為淋巴結腫大，結外累及以皮膚、中樞、內分泌腺等多見[13-14]。ECD通常表現為非特異性骨痛，有附肢骨傾向[15-16]，腎周軟組織、肺也有累及[16-17]，中樞受累是此病的獨立預后因素[17]。由于不同亞型在病理、免疫組化等存在重疊[18]，且中樞受累主要表現為癲癇、尿崩癥或眼部障礙等非特異性癥狀[1，19-20]，所以診斷non-LCH是個難題，區分各亞類更是一個挑戰。本例患者以尿崩首發，首次活檢后各院免疫組化結果存在相悖現象，未能明確診斷。后因頭痛、嘔吐再行活檢，根據免疫組化及癥狀明確為non-LCH，但仍無法明確區分其亞類。

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non-LCH目前尚無標準治療方案[19]，國內外接受度較廣的方案包括化療、放療、干擾素及手術等，國內治療多以干擾素、環磷酰胺為主，短期可改善癥狀，長期療效不明[2，5-7，21]。VP方案被證實具有一定療效[22-23]，但本例患者化療11次后未見明顯改善。克拉屈濱是一種對單核細胞有毒性作用的嘌呤類似物，用于治療LCH和淋巴增生疾病，也被研究用于ECD治療[17]，目前國內暫無相關治療報道。此患者現僅克拉屈濱治療3次，目前療效理想，顱內病灶明顯吸收，長期療效及預后有待隨訪評估。研究發現，約50%的ECD病例存在BRAF突變，V600E激酶抑制劑vemurafenib和dabrafenib對BRAF V600E陽性的ECD有效[24]。本例患者BRAF V600E為野生型，故未嘗試此類藥物。還有研究顯示，non-LCH可能存在ERK激活[17，25]、N/KRAS突變、PIK3CA突變[17]，日后或為靶向治療提供更多可能。

綜上所述，non-LCH為一種罕見病，目前醫學上對此疾病的認識尚不充分，診斷及治療均存在難度，有待累積病例，進一步總結經驗，以指導診療。