基于MRI增強T1WI影像組學預測模型鑒別高級別膠質瘤IDH 1突變型與野生型的價值

夏水偉，周永進，陳春妙，陳家駿，惠俊國，陳敏江，孔春麗，王祖飛，紀建松

溫州醫科大學附屬第五醫院 放射科 浙江省影像診斷與介入微創研究重點實驗室，浙江 麗水 323000

膠質瘤一直位居腦內原發性惡性腫瘤發病率第一位[1]，其基因異質性強，各亞型之間在組織學類型、分級及預后方面差異均有顯著性[2]。WHO 2016版中樞神經系統腫瘤分類首次將分子特征整合到膠質瘤分類中，納入異檸檬酸脫氫酶-1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH 1）突變作為膠質瘤分子分類診斷標準[3]。IDH 1突變型膠質瘤的侵襲性較低、放療敏感度高，總體生存期延長[4]。因此，在新的膠質瘤分子診斷時代中，精確評估IDH 1基因型有助于為患者制定最有效的治療方案及預后評估。

影像組學可高通量地挖掘、提取圖像信息，繼而加以分析、利用。其應用于醫學影像中，可利用腫瘤影像的深層次特征進行分析，達到預測患者的基因型、治療反應以及預后等目的[5]。由于膠質瘤的發病部位特殊，無創的影像學檢查為此類疾病主要的檢查手段，但限于肉眼的分辨能力，使得患者的各類影像學信息無法充分利用，而影像組學的出現極大緩解了這種問題，其在膠質瘤診斷、治療、療效及預后評估中的應用也成為研究熱點[6-8]。但影像組學在膠質瘤分子分型方面研究較少，且部分研究缺乏佐證，未能達成共識。本研究中筆者運用基于MRI增強T1WI的影像組學技術，構建高級別膠質瘤IDH 1基因型預測模型，旨在探討影像組學在高級別膠質瘤IDH 1分子診斷中的應用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2012年6月至2020年12月間在溫州醫科大學附屬第五醫院行影像學檢查的高級別膠質瘤患者，共納入89例。IDH 1突變型32例（WHO III級15例，WHO IV級17例），其中男12例，女20例，年齡（47.6±12.3）歲；IDH 1野生型57例（WHO III級12例，WHO IV級45例），其中男32例，女25例，年齡（60.3±9.0）歲。按7:3比例將患者隨機分為訓練組（n=61）和驗證組（n=28）。納入標準：①手術病理證實為高級別膠質瘤，且行免疫組織化學分析，包括IDH 1基因型（突變型/野生型）分析；②術前MRI影像資料完整。排除標準：①腦手術史；②腦外傷史；③術前行放化療；④圖像存在偽影，影響病灶觀察。本研究獲我院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 術前MRI掃描方法：所有患者均于術前行頭顱增強MRI掃描檢查，采用飛利浦INGENIA 3.0T MR掃描儀，掃描序列包括T1WI、T2WI序列和T1增強序列。T1WI增強掃描參數：矩陣512×512，視野24 cm×24 cm，重復時間（repetition time，TR）2 250 ms，回波時間（echo time，TE）24 ms，層厚 5 mm，層數20。對比劑為釓雙胺（美國GE藥業），劑量 0.1 mmol/kg，流速率5 mL/s，注射完對比劑后立即行橫斷面、冠狀面及矢狀面掃描。MRI平掃序列參數：T1WI，TR 1 700 ms，TE 10 ms；T2WI，TR 3 000 ms， TE 100 ms；FLAIR，TR 8 000 ms，TE 145 ms；擴散加權成像，TR 4 400 ms，TE 80 ms。

1.2.2 圖像紋理特征提?。夯贕E A.K軟件 （Artificial Intelligence Kit，Version：3.0.1.A）對所有患者的原始DICOM格式增強T1WI圖像進行影像組學分析，具體步驟如下：①由2位經驗豐富的放射科高年資醫師運用“ITK-SNAP”軟件（http://www.itksnap.org/）對感興趣區（volume of interest，VOI）進行分割（見圖1），VOI包括腫瘤實質，避開了不強化壞死區，不包含病灶周圍T1WI低信號水腫區，勾勒完成后由上述2名醫師分析VOI是否精確，如存在異議，經商討后適當調整VOI，最終保存為VOI文件；②將原始DICOM格式的高級別膠質瘤MR增強T1WI圖像和保存的VOI文件同時導入A.K軟件；③設定程序A.K軟件自動計算生成各個圖像的紋理特征。

圖l 58歲男性突變型膠質瘤（WHO III級）患者增強T1WI圖像

1.2.3 降維篩選紋理特征：預處理396個AK軟件提取的紋理特征參數，用中位值替代參數中的異常值，并進行Z-score標準化處理，后運用R語言包進行統計分析降維，篩選紋理特征，具體步驟如下：①檢驗數據是否呈正態分布，若為正態分布，使用方差分析降維，否則使用K-W秩和檢驗（Kruskal-Wallis）降維；②使用單因素Logistic回歸分析（GLM test）、SPM test去冗余去除相關性大于0.9的參數；③使用最小絕對收縮與選擇算子算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸分析與10倍交叉驗證法對數據降維；④對得到的紋理參數運用多因素Logistic回歸分析建模。

1.3 統計學分析與建模 運用SPSS23.0統計軟件進行統計學分析。計數資料用頻數表示。計量資料符合正態分布資料以±s表示，不符合正態分布以M（P25，P75）表示。采用獨立樣本t檢驗比較IDH 1 突變型與野生型膠質瘤患者的年齡差異。采用χ2檢驗比較IDH 1突變型與野生型膠質瘤患者的性別差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

采用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）對2名醫師提取的特征進行一致性評估。使用R語言包（Version：3.4.4）進行影像組學建模。基于每個患者的放射值，利用多因素Logistic回歸構建訓練組和驗證組的預測模型，并評價兩個模型的穩定性和準確性。采用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評價模型獲益情況，通過計算不同閾值概率下的凈效益，以確定本預測模型的臨床效益用途。

2 結果

2.1 一般資料 IDH 1突變型和IDH 1野生型高級別膠質瘤患者年齡差異有統計學意義（t=5.129，P＜ 0.01），性別差異無統計學意義（χ2=5.129，P= 0.091）。

2.2 紋理特征篩選結果 2名醫師勾畫的VOI提取的影像組學特征一致性好（ICC=0.825～0.890）。選擇一組數據經降維處理后，得到5個顯著性最強的紋理參數，具體為HistogramEntropy，ClusterProminence_ AllDirection_offset4_SD，GLCMEntropy_angle0_offset7，GLCMEntropy_angle135_offset4，LongRunHighGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset4_SD。降維結果如圖2A、2B所示。運用獲得的5個紋理特征，計算每位患者的放射值；繪制得到的條形瀑布圖顯示訓練組和驗證組中的不同基因型患者均能夠顯著區分（見圖2C、圖2D）。

圖2 紋理參數降維過程及對應的條形圖

2.3 模型的預測效能 影像組學模型顯示，訓練組ROC曲線下面積為0.902（95%CI：0.826～0.978），靈敏度和特異度分別為84.6%和81.8%，驗證組ROC曲線下面積為0.844（95%CI：0.676～1.000），敏感度為77.8%，特異度為80.1%，見圖3A、圖3B。校準曲線顯示構建的影像組學模型在訓練組和驗證組中的預測概率與實際概率相近，顯示其具有較好的鑒別診斷能力（見圖3C、圖3D）。DCA顯示影像組學模型在風險閾值0.1～1.0間較大范圍內的凈收益優于不作處理模型和全部處理模型（見圖4）。

圖3 高級別膠質瘤患者訓練組和驗證組的ROC曲線及其對應的校正曲線

圖4 預測模型在所有患者中的決策曲線圖

3 討論

2008年PARSONS等[9]通過外顯子基因測序技術研究首次發現IDH 1突變出現在膠質母細胞瘤（WHO IV級）中，其研究顯示80%以上的WHO II、III級膠質瘤和大部分繼發性膠質母細胞瘤存在IDH突變[9]。2016年WHO中樞神經系統腫瘤新分類把IDH 1納入診斷分類的生物標志物，將膠質瘤基于IDH 1基因突變分為IDH 1突變型和IDH 1野生型[10]。研究顯示IDH 1突變型和野生型膠質瘤來源、發展、治療及預后都不相同[11-12]，而傳統的影像學、生化指標都無法在術前進行準確預測。近來使用影像組學方法進行腫瘤鑒別、疾病進展預測的研究引起了廣泛關注[5，13-14]。該技術能夠全面、動態、無創地反映腫瘤整體信息。通過提取腫瘤影像中的特異性紋理參數，構建數學模型將傳統的對影像圖像的定性判別轉換為對圖像的定量觀察與分析，最終實現相關臨床信息的預測[15-17]。此類研究目前已廣泛報道于國內外刊物。FOX等[18]通過影像組學技術建立了預測模型，有效鑒別了大腦中線膠質瘤的H3 K27M突變情況，該研究中訓練組和驗證組的ROC曲線下面積分別為0.903和0.850。相關研究結果驗證了影像組學在疾病診療中的主要作用，所構建的預測模型可以為患者的臨床治療決策提供精準、高效、可靠的信息，在一定程度上提升療效[19]。然而，該技術在高級別膠質瘤IDH 1基因型預測方面的應用仍然缺乏佐證，學界也未達成共識，鮮見相關研究報道?；谝陨舷嚓P報道，本研究中筆者對通過利用高級別膠質瘤術前的增強T1WI圖像構建IDH 1基因型預測模型的可行性進行了初步探索。

在這項研究中，筆者使用影像組學方法，通過LASSO回歸以及10倍交叉驗證方法降維，利用Logistic回歸最終篩選出了5個紋理參數，基于以上定量紋理參數成功構建了高級別膠質瘤IDH 1基因預測模型。以上5個紋理參數也存在一定的臨床意義，其反映出了圖像在不同方面的異質性[20]。HistogramEntropy反映了圖像像素值的隨機分布強度級別，值越大反映異質性越強；GLCM類參數與圖像像素值空間關系的灰度值間的連接概率，當像素值間的同質性和差異度很小時其值較大，值越小異質性越大；LongRunHighGreyLevelEmphasis屬GLRLM類參數，是沿給定方向的灰度行程長度值，值越大異質性越強[8]。這個模型在訓練組和驗證組的ROC曲線下面積分別為0.902和0.844，且敏感度和特異度值均較高，表明此模型有較高的IDH 1基因型預測能力。YU等[21]證實提取常規T2液體衰減反轉恢復（T2-FLAIR）序列圖像的高通量MRI影像組學特征與膠質瘤IDH 1狀態高度相關，預測精準度為0.80，敏感度為0.83，特異度為0.74。TAN等[22]從常規序列中選定6個影像組學特征構建模型，AUC為0.901。PARK等[23]利用擴散張量成像生成的紋理特征構建模型，證實能夠改善低級別膠質瘤IDH 1分型的預測精準度。CHOI等[24]通過動態磁敏感增強灌注成像，應用可解釋的遞歸神經網絡模型對膠質瘤IDH基因型進行預測，準確度、敏感度和特異度分別為92.8%、92.6%和93.21%。本研究的影像組學模型直接從增強T1WI中提前大量信息，可簡便快捷地預測高級別膠質瘤的突變型和野生型，可更準確、有效地指導臨床醫療決策。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是回顧性研究，存在難以避免的選擇偏倚。其次，實驗的樣本量不夠大，僅對本中心的膠質瘤數據進行了研究，也沒有在其他中心數據進行外部驗證。在后續研究中筆者將會考慮聯合其他研究中心研究論證。

綜上所述，本研究構建的IDH 1基因型預測模型是穩定且可靠的，表明利用基于MRI紋理分析技術構建高級別膠質瘤IDH 1基因型預測模型的方法是可行的，可作為膠質瘤治療前的常規評價手段。