勞拉西泮片有關物質的色譜-質譜結構鑒定

祝 頌，姜 凈，劉 洋，鄒文宇，胡芃薇，陸宇婷，宋 敏，杭太俊

（中國藥科大學藥物分析系，南京 210009）

勞拉西泮［7-氯-5-（2-氯苯基）-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-苯并二氮雜?2-酮，lorazepam，合成路線見圖1］屬于苯二氮?類精神安定藥，具有鎮靜、催眠和抗癲癇等作用［1］，因其療效良好和起效較快［2］，既被廣泛用于抑郁癥治療［3-4］，也是一線抗癲癇持續狀態的首選藥物［5］。

Figure 1 Typical synthetic routes for lorazepam

雖然勞拉西泮原料藥及其制劑的有關物質已被多國藥典［6-7］收載（見圖2），質量研究報道［8］主要闡述勞拉西泮有關物質分析方法的建立與驗證［9-11］，但是，勞拉西泮雜質譜的系統研究與鑒定尚未見報道。

本研究以勞拉西泮臨床常用片劑為對象，建立了適用于勞拉西泮有關物質檢查的色譜-質譜聯用分析方法，通過高分辨Q-TOF/MS測定了勞拉西泮有關物質的準確相對分子質量及分子式，結合MS/MS的子離子特征，綜合解析鑒定了各有關物質的結構，可為勞拉西泮的質量控制提供參考依據。

Figure 2 Lorazepam known related substances listed in EP and USP

1 材料

1.1 試 劑

勞拉西泮片（湖南洞庭湖藥業股份有限公司，批號B2006043），工藝有關物質對照品（自制，雜質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和EP10有關物質B（EP-B），圖3）。乙酸銨、冰醋酸（AR級，南京化學試劑有限公司），乙腈（HPLC級，德國默克公司），去離子水（市售娃哈哈純凈水）。

1.2 儀 器

島津LC-MS-9030四極桿飛行時間質譜儀、Lab-Solutions數據處理系統（日本島津公司）；BS21S分析天平（德國Sartorius公司）。

2 方法

2.1 色譜方法

InertSustain C18色譜 柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流動相A相為0.1%冰醋酸-20 mmol/L乙酸銨緩沖溶液，B相為乙腈，線性梯度洗脫（A∶B）：0 min（70∶30）→40 min（10∶90）→60 min（10∶90）→61 min（70∶30）→70 min（70∶30），流 速1.0 mL/min，柱溫30℃，檢測波長230 nm，進樣量20μL。

Figure 3 Chemical structures of lorazepam process related substances

2.2 質譜條件

電噴霧正離子化，高分辨Q-TOF/MS測定，NaI溶液（400μg/mL）準確質量校正。噴霧電壓4.0 kV，霧化氣壓力230 kPa，流量3 L/min，接口溫度300℃，加熱氣流量10 L/min，干燥氣流量10 L/min，氬氣CID碰撞能量5~45 eV，掃描范圍m/z50~1 500。……