阿普斯特的合成工藝改進(jìn)

王 棟，鐘 健，王 玲，周志慧，蔣海婷，羅 鵬，王西芝，王崇益**

（1江蘇潤(rùn)安制藥有限公司，淮安 223299；2江蘇正大清江制藥有限公司，淮安 223001）

阿普斯特（apremilast，APST）化學(xué)名為（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮，是由美國(guó)Celgene公司研發(fā)的一種磷酸二酯酶-4抑制劑，其作用機(jī)制是通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞中的磷酸二酯酶-4的表達(dá)，使得磷酸腺苷增加，從而達(dá)到抑制免疫和炎癥反應(yīng)［1-2］。2014年，該藥率先在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，商品名為Otezla，是FDA首個(gè)批準(zhǔn)用于治療斑塊型銀屑病（牛皮癬）以及銀屑病關(guān)節(jié)炎的口服制劑［3-4］。

目前，阿普斯特的合成路線(xiàn)較多，其中，受專(zhuān)利保護(hù)的原研合成路線(xiàn)見(jiàn)路線(xiàn)1［5］。

Scheme 1 Synthetic route of apremilast(APST)reported in literature[5]

該合成路線(xiàn)首先將3-硝基鄰苯二甲酸依次進(jìn)行加氫還原、脫水反應(yīng)以及N-乙酰化反應(yīng)，得到3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐（1）；再將1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙胺經(jīng)過(guò)手性拆分得到手性中間體（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺-乙酰基-L-亮氨酸鹽（2）；最后將兩個(gè)關(guān)鍵中間體進(jìn)行胺化得到阿普斯特（APST），但總收率僅為16.9%。該路線(xiàn)中加氫工藝為危險(xiǎn)工藝，反應(yīng)物料具有高燃爆危險(xiǎn)特性，存在安全風(fēng)險(xiǎn)；且完成該反應(yīng)需要加氫反應(yīng)釜，增加了該工藝實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的難度。

隨后有不少文獻(xiàn)對(duì)該工藝進(jìn)行改進(jìn)，主要著眼于優(yōu)化合成具有手性中心的化合物A2，方法有不對(duì)稱(chēng)合成法（以Ru為金屬中心的手性催化劑、CBS還原反應(yīng)、磺胺類(lèi)催化劑等）［6-8］和生物酶催化法等［9-11］。

Jennifer等［12］公開(kāi)并保護(hù)了另外一條合成路線(xiàn)（路線(xiàn)2）。

Scheme 2 Synthetic route of apremilast reported in the literature[12]

該路線(xiàn)首先將3-硝……