阿樸菲類生物堿的合成、抗黑色素瘤活性及其斑馬魚急性毒性評價

萬怡莉，仲 輝，陳 莉，孫建博

（中國藥科大學中藥學院，南京 210009）

阿樸菲類生物堿是天然生物堿的一個重要類型，在自然界中廣泛分布并具有重要生物學活性［1］。天然阿樸菲類生物堿具有多種生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗血小板凝聚、抗驚厥、抗痙攣、抗腫瘤等［2-8］。已有研究報道A環1，2-亞甲二氧基取代后有助于提高阿樸菲類生物堿的抗腫瘤活性［6，9］。目前阿樸菲類生物堿對肺癌細胞株A549、子宮頸癌細胞株HeLa、乳腺癌細胞株MCF-7、肝癌細胞系HepG-2、人類結腸癌細胞株HCT-116等幾種較常見癌細胞的抑制作用報道較多［6，10］，對黑色素瘤相關的抗腫瘤活性尚未見系統報道。

為了研究阿樸菲類生物堿對黑色素瘤的調控作用，本研究以A環1，2-亞甲二氧基為取代，合成了一系列在D環9，10，11位含不同取代基的阿樸菲類生物堿，以天然產物中較常見的羥基和甲氧基取代為主，采用B16F10黑色素瘤細胞對10個合成阿樸菲生物堿進行抗腫瘤活性評價，并進一步分析其構效關系，對活性較好的化合物采用斑馬魚進行體內安全性評價，以期為阿樸菲類生物堿治療色素相關疾病提供參考。

1 合成路線

以鄰溴苯甲醛衍生物（1）為原料，通過Wittig反應得到苯乙烯甲基醚（2），2與酰化苯乙胺（4）通過Pictet-Spengler反應得到芐基四氫異喹啉（5），而后通過Heck反應關環得關環產物（6），最后經鈀碳氫解脫保護得到目標化合物（Ⅳ）。

Scheme 1 Synthesis of aporphine alkaloids IVa-IVk

2 實驗部分

2.1 儀器及試劑

AV-300核磁共振儀（瑞士Bruker公司，TMS為內標）、Waters Q-TOF Micro質譜儀（美國沃特世公司）、智能光照培養箱（寧波賽福實驗儀器有限公司）、SZX-16斑馬魚體視鏡（日本奧林巴斯公司）、多功能酶標儀（美國伯騰Synergy公司）、所有試劑未經特別說明均為市售化學純或分析純產品。……