原發性人腦膠質瘤的預后影響因素：基于SEER數據庫的分析

李新宇 尚洵杰 夏 彤 郭智霖

膠質瘤是一種來自神經上皮組織的腫瘤，發病率在（4.67～5.73）/10 萬人年[1]，是中樞神經系統最常見的原發性腫瘤[2]。膠質瘤具有侵襲性生長和對放化療敏感性差的特性，與正常組織缺乏明顯分界，手術難以全切除。目前，膠質瘤缺乏根治手段，在常規治療下，膠質瘤的生存期較短，5年總體生存率約為4%[3]，高級別腦膠質瘤術后平均生存期仍不到1.5年[4]。雖然膠質瘤的治療已取得長足的進步，但延長生存期仍面臨巨大挑戰[4]。美國國立癌癥研究所監測、流行病學及結局項目數據庫（Surveillance，Epidemiology and EndResultsProgram，https://seer.cancer.gov），簡稱SEER 數據庫，記錄了1975～2017年美國多種腫瘤病人的臨床信息、病理特點及預后。本文通過檢索SEER 數據庫，分析膠質瘤病人預后影響因素，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 計算機檢索 通過SEER*Stat（8.3.8版本）軟件搜集SEER 數據庫2004～2015 年膠質瘤病人資料。根據《國際腫瘤分類法》第三版（ICD-O-3：9380）的標號，收集膠質瘤病人的臨床數據。收錄標準：①病理診斷為膠質瘤；②臨床治療信息無缺失；③隨訪數據完整；④婚姻信息完整；⑤手術信息包括再次或多次手術；⑥既往無顱內腫瘤治療史。排除標準為：①缺乏病理診斷；②死亡后確診為膠質瘤；③生存信息未知；⑤死于其他疾病。最終納入18 523 例膠質瘤病人的數據。

1.2 影響因素的收集①年齡，分為＜30 歲，30～60歲，＞60歲三個年齡階段；②性別，分為男性和女性；③人種，分為白人、黑人和其它人種；④放療與手術的順序，分為無放療、術后放療、術前放療以及術前術后均放療；⑤是否化療；⑥是否手術；⑦病理分級，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級；⑧腫瘤大小（直徑），分為≤2 cm，2～4 cm 和≥4 cm；⑨病灶部位，分為額葉、顳葉、頂葉、枕葉、小腦、腦干和多發病灶；⑩婚姻狀態，分為結婚、未婚、分居、喪偶。

1.3 統計學方法 采用R（4.0.2 版本）軟件進行單因素與多因素Cox回歸分析，將單因素Cox回歸分析有統計學意義的因素納入多因素Cox回歸分析；使用R軟件survminer 等程序繪制生存曲線；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病人基本資料SEER 數據庫2004～2015 年確診并登記的膠質瘤共58 537例，根據納入標準，最終納入18 523 例，其中男10 567 例，女7 956 例；年齡＜30歲2 657 例，30～60 歲8 017 例，年齡＞60 歲7 849 例；白種人占88.3%；高級別膠質瘤15 453 例；病灶位于額葉6 487例、顳葉4 387例、頂葉2 764例，多發病灶2 680 例；化療10 915 例，未化療7 608 例；未手術4 229例，腫瘤部分切除7 443例，腫瘤全切除6 851例；術后放療9 948 例，未放療7 608 例；結婚10 817 例，離婚1 398例，單身4 689例，喪偶1 453例。

2.2 膠質瘤預后的影響因素 單因素Cox回歸分析顯示，年齡、腫瘤大小、腫瘤病理級別、性別、腫瘤部位、腫瘤切除程度、化療、放療、婚姻狀態與膠質瘤的預后相關（P＜0.05，表1），而種族與預后無關（P＞0.05，見表1）。多因素Cox 回歸分析結果顯示，年齡≥30歲、腫瘤直徑≥2 cm、病理級別高、腫瘤位于額葉以外部位、離婚、喪偶為膠質瘤預后不良的獨立危險因素（P＜0.05，表1），手術治療、術后放療、化療是膠質瘤預后的獨立保護因素（P＜0.05，表1）。

表1 采用Cox比例回歸風險模型分析原發性人腦膠質瘤預后影響因素

2.3 不同治療方式和婚姻狀態與膠質瘤預后的關系手術治療（全切除或部分切除腫瘤）、術后放療、化療均明顯延長膠質瘤病人生存期（P＜0.05，圖1A～D）。同時，婚姻狀態為結婚的病人預后明顯好于喪偶的病人（P＜0.05，圖1E）。

圖1 生存曲線分析不同治療方式和婚姻狀態與膠質瘤預后的關系

3 討論

人腦膠質瘤具有惡性程度高、侵襲性強、易復發的特點[5]。目前，手術切除仍是膠質瘤治療的首選。但由于膠質瘤具有較強的侵襲性，手術難以完全切除，常常需要輔助放療及同步化療[6，7]。目前，膠質瘤治療效果并不令人滿意，5年總體存活率不到5%[8]。膠質瘤的復發率較高，并且復發可發生在術后任何時間，術后6 個月發生率達36.7%[9]。所以準確評估影響膠質瘤病人預后的影響因素非常重要，可為后續治療提供指導。本文從SEER 數據庫檢索膠質瘤病例，獲得了一個大樣本量數據，以進行準確和多種形式的分析，結果顯示年齡、腫瘤大小、腫瘤病理分級、手術、化療和放療、婚姻狀態是影響膠質瘤病人的獨立預后影響因素。

本文結果顯示年齡是膠質瘤病人重要的預后影響因素，特別對于年齡在60 歲以上的病人，預后不良風險較年輕病人更高，說明隨著年齡的增長，病人的預后不良危險越大。因此，臨床上，應注意高齡病人的護理和隨訪。結合我國實際，應注重膠質瘤病人的早期診斷和早期治療，因為隨著年齡的增長，病人的預后狀況會逐漸惡化。另外，本文發現，不同部位膠質瘤病人的預后也不一樣，其中多發病灶和腦干膠質瘤病人預后相對較差。這可能是由于腫瘤病灶多發和腦干病灶，會明顯增加膠質瘤手術切除的難度，往往導致手術切除效果不理想，常導致腫瘤復發[10]。對于這類膠質瘤病人，及時進行術后放療和化療可能有利于病人的預后。

手術切除是膠質瘤治療的主要手段，其中盡可能地完全切除腫瘤是治療的關鍵[11]。本文結果顯示手術治療有利于改善病人的預后，其中治療全切除的效果優于腫瘤部分切除。這與之前的研究一致[12～14]。另有研究發現異檸檬酸脫氫酶突變型膠質瘤病人，手術全切除率較高[14]。但對于高齡和病灶位于功能區膠質瘤病人手術方式的選擇，目前仍然存在分歧。相關研究根據病人年齡、臨床表現和病灶部位分為高、中、低危三組，發現高危病人不適合采用激進手術治療方式[15]。

本文結果顯示化療為膠質瘤病人預后的保護因素。化療是膠質瘤治療的重要手段，特別是那些無法接受手術，放療效果不佳的病人。化療可以殺滅術后仍然殘留的腫瘤細胞，從而盡可能的延長病人無進展生存期及總生存期[16]。

本文通過對放療與手術順序之間的分析，結果顯示術后進行放療是膠質瘤病人的保護因素。這與大部分的研究相符合。但對術后放療開始的時間，目前仍有爭議，一般認為在術后6 周內進行放療[17]，但也有研究認為延遲放療對病人預后沒有影響，術后8周放療也不影響病人生存率[18]。本文分析顯示，術前放療和術前術后都進行放療則與病人的預后沒有明顯關系，提示在臨床治療過程中，應更加注重術后放療的時機和劑量的選擇，單純增加放療次數并不能改善病人的預后。

另外，我們通過對病人的婚姻狀態進行分析，發現離婚與喪偶是膠質瘤病人預后不良的獨立危險因素。這與之前的研究結果相符[19，20]。但婚姻狀態對預后影響的具體機制，目前還不清楚，可能與婚姻為病人提供精神支持與情感寄托，有助于病人在疾病治療過程中消極情況的宣泄[21]，而喪偶會增加病人的心理壓力，往往使病人出現消極行為和心態，不利于病人的預后[22]。因此，在臨床實踐中，除了常規治療方式，也要考慮病人的情感需要，及時解決病人心理問題。

本文也有一些局限性。首先，這是一項基于SEER數據庫的回顧性研究，降低了研究結果應用于我國病人的臨床質量。其次，2016 年版WHO 中樞神經系統腫瘤分類方法首次增加分子分型，標志著分子病理學在膠質瘤分類中發揮著越來越重要的作用。江濤等[14]研究發現異檸檬酸脫氫酶突變及染色體1p/19q 聯合缺失是膠質瘤生存預后的影響因素。由于分子病理指導下的診療模式在2012 年后才逐漸推廣，目前SEER 數據庫還無法提供膠質瘤病人的分子病理相關數據，相關指標在診斷預后方面的作用值得進一步研究。

總之，對原發性人腦膠質瘤，盡可能手術全切除腫瘤，同時術后輔助放化療，能夠延長病人的生存時間。同時，臨床應加強病人心理干預。