144例低超基準(zhǔn)值幽門螺桿菌感染患者臨床特點(diǎn)及中醫(yī)辨證治療

王秋明, 胡 晶, 楊 雪, 沈 晨, 丁 洋

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 消化內(nèi)科, 北京, 100010;2. 北京市中醫(yī)研究所 循證醫(yī)學(xué)中心, 北京, 100010)

幽門螺桿菌(Hp)是一種定植在胃黏膜上的革蘭陰性微需氧桿菌, Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌、不明原因的缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病密切相關(guān)，被WHO列入Ⅰ類致癌因子[1-2]。中國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[3]指出，Hp感染屬于感染性疾病，建議行根除治療。目前，含鉍劑的四聯(lián)療法是主要根除方案，隨著Hp的治療方案不斷更新?lián)Q代，抗菌藥物的使用藥量逐漸增加，周期也逐漸延長，導(dǎo)致Hp耐藥率逐漸升高[4]。中醫(yī)認(rèn)為Hp為一種外來的致病因素，可歸屬于“邪氣”的范疇，中醫(yī)藥被認(rèn)為是治療Hp的新路徑之一[5], 具有提高根除率、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、減少抗生素使用、改善胃黏膜病變的作用和優(yōu)勢(shì)，但如何配伍用藥來提高療效仍有待探討[6]。13C-尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)是利用Hp含有尿素酶的特性檢測Hp水平的半定量試驗(yàn)，是Hp感染及治療后療效觀察的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。13C-UBT超基準(zhǔn)值(DOB)可以反映出胃內(nèi)總尿素酶活性，與Hp的定植密度呈正相關(guān)，能體現(xiàn)胃內(nèi)Hp的感染程度[8]。對(duì)于老年患者、兒童、低載量Hp感染者等特殊人群，根除Hp治療應(yīng)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估，以進(jìn)行個(gè)體化處理。本研究主要選擇對(duì)象為低載量Hp感染人群，收集門診采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)根除與中醫(yī)辨證治療的低DOB(>4.0～<16.0)Hp感染患者的臨床資料，探討低載量Hp感染人群中醫(yī)辨證分型特點(diǎn)、中藥治療規(guī)律、臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 患者資料

1.1 一般資料

本研究選取2019年3月—2020年3月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院消化中心門診144例患者為研究對(duì)象，男82例，女62例; 年齡(44.93±13.80)歲；青年(<45歲)73例(50.69%), 中年(45～60歲)44例(30.56%), 老年(>60歲)27例(18.75%)。根據(jù)治療方案不同，將患者分為四聯(lián)組(質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑聯(lián)合2種抗生素)和中藥組(中草藥或中成藥)。四聯(lián)組與中藥組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn): 參照《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[3], 經(jīng)13C-UBT法明確診斷為Hp感染(DOB>4.0)的患者; 低DOB值(>4.0～<16.0)患者; 年齡18～80歲者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 治療前4周內(nèi)曾用過抗生素、鉍劑、H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑和非甾體抗炎藥(NASIDS)者; ② 既往接受過Hp根除治療3次及以上者; ③目前處于妊娠、備孕或哺乳期的婦女; ④ 具有嚴(yán)重原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液疾病或患有影響其生存的嚴(yán)重疾病者; ⑤ 既往胃鏡診斷為消化性潰瘍、胃癌等嚴(yán)重疾病者; ⑥ 所有受試者獲得隱私的保護(hù)，均知情同意，且均符合醫(yī)學(xué)倫理要求。

1.2 方法

對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案，餐前服用雷貝拉唑鈉腸溶片(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司)20 mg, 2次/d, 同時(shí)服用枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)0.6 g, 2次/d, 并選擇以下抗生素中的2種同時(shí)服用: 阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)1.0 g, 2次/d(餐后); 克拉霉素(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.5 g, 2次/d(餐后); 左氧氟沙星片[第一三共制藥(北京)有限公司]0.5 g, 1次/d(餐后)，療程均為2周。治療組采用中藥湯劑(中藥材均來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院)進(jìn)行中醫(yī)辨證治療。患者采用中成藥治療，包括荊花胃康膠丸(天士力制藥集團(tuán)股份有限公司)、安胃瘍膠囊(新疆全安藥業(yè)股份有限公司)、楓蓼腸胃康顆粒(海口市制藥廠有限公司)、康復(fù)新液(四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)責(zé)任有限公司)、亮菌口服液(合肥誠志生物制藥有限公司)、胃蘇顆粒(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán))、摩羅丹(邯鄲制藥股份有限公司)、胃復(fù)春(杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司)，療程為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄所有患者的姓名、性別、年齡、中西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候、治療方案、基礎(chǔ)疾病及近1年內(nèi)胃鏡檢查結(jié)果、治療前后13C-UBT結(jié)果和Hp根除過程中近2個(gè)月藥物使用情況。完整記錄本研究所需的病歷資料，患者均完成2～4周的治療及停藥4周以上，并接受電話隨訪臨床癥狀及復(fù)查Hp轉(zhuǎn)陰情況。觀察2組用藥特點(diǎn)、中醫(yī)單項(xiàng)臨床癥狀頻率與頻次、治療后中醫(yī)證候積分、療效評(píng)價(jià)、Hp根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率等情況。中醫(yī)證候積分參考《脾胃病癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)意見》[9]中的癥狀描述進(jìn)行評(píng)分，將無癥狀、輕度、中度、重度分別記為0、1、2、3分。治療后療效的評(píng)價(jià)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中確定的中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。根除率=Hp轉(zhuǎn)陰患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。臨床痊愈為服藥后，癥狀和體征消失或基本消失，綜合療效指數(shù)≥95%; 顯效為服藥后癥狀和體征明顯改善，綜合療效指數(shù)為70%～<95%; 有效為服藥后癥狀和體征好轉(zhuǎn)，綜合療效指數(shù)30%～<70%; 無效為服藥后癥狀和體征無明顯減輕或加重，綜合療效指數(shù)<30%。不良反應(yīng)程度: 1級(jí)為無不良反應(yīng); 2級(jí)為輕度不良反應(yīng)，不影響日常工作和生活，不需要處理; 3級(jí)為中度不良反應(yīng)，影響日常工作和生活，及時(shí)處理后可繼續(xù)給藥; 4級(jí)為重度不良反應(yīng)，不能耐受，立即停藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證候及癥狀分布

144例患者中醫(yī)證型分布及中醫(yī)癥狀情況見表2。

表2 2組中醫(yī)證型分布及中醫(yī)癥狀情況[ n(%)]

2.2 中藥使用情況

中藥組72例，使用中藥湯劑的患者23例(31.94%), 使用中成藥的患者49例(68.06%)。23例中藥湯劑藥物使用頻次為蒲公英20次，黃連18次，黃芩15次等。中成藥使用頻率: 荊花胃康膠丸35次，摩羅丹9次，胃復(fù)春7次，康復(fù)新液、亮菌口服液及胃蘇顆粒均為5次，安胃瘍膠囊及楓蓼腸胃康顆粒均為3次。

2.3 中醫(yī)證候積分及療效評(píng)價(jià)比較

治療前，四聯(lián)組中醫(yī)證候積分為(4.63±1.08)分，中藥組為(4.25±1.33)分; 治療后，四聯(lián)組中醫(yī)證候積分為(3.72±0.77)分，中藥組為(2.24±0.93)分。治療前，2組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后，中藥組中醫(yī)證候積分低于四聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

四聯(lián)組總有效率為79.17%, 中藥組為95.83%, 2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組療效評(píng)價(jià)比較[ n(%)]

2.4 Hp根除率比較

四聯(lián)組不同抗生素根除方案的根除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 中藥組中草藥與中成藥根除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。四聯(lián)組根除62例(86.11%), 中藥組根除52例(72.22%)。四聯(lián)組與中藥組根除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表4。

表4 不同抗生素組合Hp根除率比較[ n(%)]

2.5 不良反應(yīng)程度和癥狀情況比較

四聯(lián)組不良反應(yīng)19例(26.39%), 包含2級(jí)不良反應(yīng)16例, 3級(jí)2例, 1級(jí)1例; 中藥組不良反應(yīng)5例(6.94%), 且均為2級(jí)不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)程度比較[ n(%)]

四聯(lián)組惡心、嘔吐5例，腹瀉8例，腹痛2例，食欲減退3例，皮疹1例; 中藥組食欲減退5例，無其他不良反應(yīng)癥狀。四聯(lián)組不良反應(yīng)癥狀總發(fā)生率為26.39%, 中藥組為6.94%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

目前，四聯(lián)療法作為Hp感染的一線治療方案已逐漸被臨床認(rèn)可，然而單純西藥根除Hp的方案仍存在副作用大、治療費(fèi)用高等諸多缺點(diǎn)[11]。近年來，中醫(yī)藥是治療Hp的新路徑之一，其抗Hp的作用機(jī)制為直接抑制Hp, 削弱Hp的毒性，提高遠(yuǎn)期療效，減少復(fù)發(fā)[12]。研究[13-14]表明，盲目根除治療會(huì)導(dǎo)致患者依從性差、不良反應(yīng)多和產(chǎn)生抗生素耐藥性等后果。本研究顯示，針對(duì)低載量Hp感染人群實(shí)施個(gè)體化中醫(yī)辨證施治，在根除Hp的同時(shí)，具有改善臨床癥狀，降低不良反應(yīng)發(fā)生率的作用。

本研究結(jié)果顯示，低DOB值患者以青年男性為主; 中醫(yī)證型由高到低分布: 脾胃濕熱證、寒熱錯(cuò)雜證、肝胃不和證、氣滯血瘀證、脾胃虛弱證; 主要癥狀由高到低分布: 口臭、上腹脹、上腹痛、便溏、乏力; 中成藥使用頻率前3位為荊花胃康膠丸、摩羅丹、胃復(fù)春; 中草藥治療以蒲公英、黃連、黃芩使用頻率較高。

低載量Hp感染人群以青年人居多，可能與Hp初次感染、青年人健康體檢意識(shí)強(qiáng)等有關(guān)。本研究顯示，脾胃濕熱證是Hp感染的主要證型，與既往研究[15]報(bào)道一致。臨床表現(xiàn)以口腔異味、上腹脹及上腹痛為主，這與濕熱證相符。研究[16-18]發(fā)現(xiàn)，多種中成藥(荊花胃康膠丸、摩羅丹、胃復(fù)春等)對(duì)提高Hp根除率、緩解消化不良癥狀及改善胃黏膜病變有積極的作用。《成人幽門螺桿菌引起的胃炎中西醫(yī)協(xié)作診療專家共識(shí)》和《全國中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關(guān)“病-證”共識(shí)》均指出，Hp感染中醫(yī)藥辨證論治(包括中成藥)治療對(duì)整體具有調(diào)節(jié)作用，同時(shí)也有一定的直接抑殺Hp的作用[3, 19]。李江等[20]探索不同中藥提取物對(duì)Hp耐藥菌株體外抗菌活性時(shí)發(fā)現(xiàn)，大黃、黃連、黃芩提取物具有體外抑菌作用。林意姍等[21]使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件對(duì)中醫(yī)藥治療Hp感染的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)常用清熱解毒藥分別是黃連、黃芩、蒲公英等。本研究顯示，黃連、黃芩、蒲公英使用頻率高，主要作用為清熱、殺蟲。

本研究結(jié)果顯示，針對(duì)低載量Hp感染人群, 2組Hp根除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 在中醫(yī)證候積分、療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)方面，中藥組優(yōu)于四聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。四聯(lián)組不同抗生素根除方案及中藥組中草藥與中成藥根除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 與文獻(xiàn)研究[22]報(bào)道一致。13C-UBT是臨床上檢測Hp的金標(biāo)準(zhǔn)，低DOB值能反映出患者胃內(nèi)Hp載量水平較低，從而反映出胃內(nèi)Hp的感染程度較輕[8]。目前關(guān)于DOB值預(yù)測根除效果存在一定爭議，研究[23-25]顯示，治療前DOB值與Hp根除率無關(guān)，但隨著DOB值的升高，根除率呈下降趨勢(shì)。研究[26]顯示，DOB值預(yù)測較短療程(7 d)或選用其他質(zhì)子泵抑制劑、抗生素的方案根除效果更有價(jià)值。本研究顯示，針對(duì)低載量Hp感染人群，中醫(yī)藥辨證治療具有較好的臨床療效，能夠保證根除率，同時(shí)具有改善臨床癥狀、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果表明，低DOB人群的中醫(yī)證型主要為脾胃濕熱證，中醫(yī)辨證論治以清熱除濕為主，其Hp根除率不差于四聯(lián)方案，臨床癥狀改善明顯，不良反應(yīng)少。本研究為回顧性分析，以時(shí)間為節(jié)點(diǎn)，僅統(tǒng)計(jì)門診HIS系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，可能存在數(shù)據(jù)不全、醫(yī)師用藥習(xí)慣等因素的影響。同時(shí)，部分患者未行胃鏡及病理檢查，無法評(píng)估胃黏膜的改善情況，缺乏對(duì)于慢性胃炎的療效評(píng)價(jià)。目前, Hp耐藥、缺乏個(gè)體化治療、獲益-風(fēng)險(xiǎn)比是臨床面臨的問題，而中醫(yī)能夠在辨證論治基礎(chǔ)上制訂個(gè)體化根除Hp方案，且中藥多靶點(diǎn)的作用機(jī)制具有一定優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步深入研究。