小分子酪氨酸激酶抑制劑聯合程序性死亡受體-1單抗治療晚期消化系統惡性腫瘤的療效評價

米智慧, 曲晶磊, 曲秀娟, 滕 贊, 陳 穎, 宋 娜

(中國醫科大學附屬第一醫院 腫瘤內科, 遼寧 沈陽, 110001)

研究[1]報告了截至2020年時，結直腸癌(9.40%)、肝癌(8.30%)、胃癌(7.70%)等已成為繼肺癌后導致死亡的主要原因，而目前惡性腫瘤的治療方案主要包括手術、放化療、介入治療、靶向治療及免疫治療等多種方法，但療效不盡如人意。免疫檢查點抑制劑(ICIs)的應用改善了包括消化系統惡性腫瘤在內的多種惡性腫瘤患者的預后[2]，其起效較慢，但作用時間持久。研究[3]表明小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物能夠改善腫瘤微環境，促進腫瘤CD8+T淋巴細胞的浸潤，解除惡性腫瘤的免疫抑制狀態，從而增強ICIs藥物的療效。程序性死亡受體-1(PD-1)是一種重要的免疫抑制分子，通過向下調節免疫系統對人體細胞的反應，以及通過抑制T細胞炎癥活動來調節免疫系統并促進自身耐受。目前, TKI聯合PD-1單抗治療惡性腫瘤的研究多為Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗，而對于真實世界中聯合治療的療效及安全性研究仍較少。本研究評估小分子TKI聯合PD-1單抗治療晚期消化系統惡性腫瘤的安全性和有效性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年3月—2021年2月在中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科接受小分子TKI聯合PD-1單抗治療的晚期消化系統惡性腫瘤患者的臨床資料。納入標準: ① 年齡≥18歲者; ② 病理或臨床診斷為消化系統惡性腫瘤者; ③ 至少有1次影像學評價者; ④ ≥1個可測量病灶者; ⑤ 充分的臟器儲備功能; ⑥ 病歷資料及隨訪記錄完整者。最終30例患者納入本研究，中位年齡為57歲; 男21例，女9例; 美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分1分28例, ≥2分2例; 胃癌3例，腸癌13例，肝癌8例，胰腺癌4例，食管癌2例; 既往經歷全身二線治療8例，三線治療12例，三線以上治療10例; 肝轉移21例，非肝轉移9例。30例患者中, 23例患者可獲得微衛星狀態，其中1例為高頻度微衛星不穩定(MSI-H), 其余22例為低頻度微衛星不穩定(MSI-L); 16例可獲得程序性死亡受體-配體1(PD-L1)陽性聯合分數(CPS), 其中9例CPS<1, 5例CPS≥1, 2例CPS≥10; 21例可獲得腫瘤突變負荷(TMB), 中位TMB 8突變/Mb(2.28, 17.20), 見表1。TMB被定義為每百萬堿基(Mb)中被檢測出的體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數。

表1 30例患者的基本臨床特征[ n(%)]

1.2 方法

納入研究的30例患者均接受了TKI聯合PD-1單抗治療，并在治療前完善血常規、血生化、腫瘤標志物、甲狀腺功能、肺部及腹部計算機斷層掃描(CT)等相關檢查，用藥期間定期監測血壓、血常規、血生化及腫瘤標志物等，定期進行影像學評估，直至出現疾病進展或不可耐受的毒副反應。

1.3 療效及不良反應評價

主要研究終點為中位無進展生存期(PFS)和疾病控制率(DCR), 次要研究終點為客觀緩解率(ORR)及安全性。根據實體腫瘤標準RECIST 1.1評價客觀有效率，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD), ORR=(CR+PR)/總例數×100%, DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%。不良反應根據不良事件常用術語標準(NCI-CTCAE 5.0版)進行分級。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 24.0統計學軟件對數據進行統計分析，計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05, 生存分析采用Kaplan-Meier法，采用描述性方法進行安全性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效評價

有5例患者因用藥早期即無法耐受不良事件(AE)停藥而未完成療效評價，其他25例可評價療效的患者中，胃癌2例，腸癌10例，肝癌8例，胰腺癌3例，食管癌2例。25例患者療效評價結果顯示, CR 0例, PR 6例(胰腺癌1例，肝癌4例，食管癌1例), SD 14例(腸癌7例，肝癌4例，胰腺癌2例，食管癌1例), PD 5例(胃癌2例，腸癌3例), ORR為24.00%, DCR為80.00%, 中位PFS為3.99個月(95%CI為3.07～4.72), 其中5例患者仍在持續治療中。見圖1。

進一步分析顯示, 12例胃癌及腸癌患者ORR為0%, DCR為58.33%(7/12); 8例肝癌患者ORR為50.00%(4/8), DCR為100.00%(8/8); 3例胰腺癌患者ORR為33.33%(1/3), DCR為100.00%(3/3); 2例食管癌患者ORR為50.00%(1/2), DCR為100.00%(3/3)。見圖2。

2.2 療效與腫瘤生長速率(TGR)的相關性分析

TGR=100(D0-D-1)/D-1(CT0-CT-1), 其中CT0是在治療期間確定疾病進展的CT日期, CT-1是CT0之前的CT日期, Dn是CTn靶病灶直徑的總和。TGR截止值定義為TGR中位數，為0.741%/d。根據TGR和治療前有無新發病灶(NL)將患者分為慢生長(SG)組和快生長(RG)組，其中SG為NL-或低TGR(<0.741%/d), RG為NL+或高TGR(≥0.741%/d)。見圖3。

共有24例患者可計算TGR, 將TGR與治療療效進行分析，通過Fisher檢驗發現RG組(n=12)與SG組(n=12)的療效差異有統計學意義(P=0.037)。以腫瘤是否得到控制將RG組和SG組患者再細分，其中SG組療效達到PR及SD的患者12例, RG組中達到PR及SD的患者7例; SG組中PD患者0例, RG組中PD患者5例。生存分析發現, SG組的中位PFS為4.72個月，高于RG組的3.53個月; SG組的ORR為23.08%, 高于RG的18.18%。見圖4。

2.3 安全性分析

對30例患者進行安全性分析, AE的總發生率為90.00%(27/30), 大多數不良反應為Ⅰ～Ⅱ級，對癥治療后均有好轉。無治療相關性死亡，總體不良反應可控。見表2。將潛在的不良反應如未發現替代病因(如疾病進展、合并用藥及感染)且需要采用糖皮質激素和/或其他免疫抑制劑治療(除外內分泌事件如甲狀腺功能亢進/減退、垂體炎、1型糖尿病和腎上腺功能不全可能不會采取免疫抑制治療，但仍認為與PD-1單抗引起的自身免疫功能亢進有關)定義為免疫相關不良反應(irAEs)。根據上述定義，本研究共有6例患者發生irAEs。將是否發生irAEs與近期療效進行相關性分析，結果提示差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 30例患者治療相關不良反應[ n(%)]

3 討 論

目前國內已批準的用于消化系統惡性腫瘤的PD-1單抗包括納武利尤單抗及卡瑞利珠單抗。一項納武利尤單抗對比伊立替康治療晚期胃癌療效及TGR對腫瘤應答影響的回顧性研究[4]報告顯示，腫瘤生長較慢的患者對納武利尤單抗治療的應答更佳。REGONIVO研究[5]報告了微衛星穩定型轉移性結直腸癌患者對瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療表現出了較高的應答率，總體ORR達40.00%, 該研究中胃癌的ORR達44.00%。另外一項侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療既往治療失敗的胃癌、結直腸癌(非MSI-H/pMMR)及膽管癌等患者的療效與安全性的II期、單臂、開放的臨床試驗[6]報告了其ORR為10.00%～32.00%, 且不良反應可控。一項SHR-1210聯合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌/胃食管結合部癌的IA/IB期研究[7]共納入了43例患者, 39例可評估療效患者的總體ORR為30.80%, 其中8例(44.40%)肝癌患者、5例(20.00%)胃癌/胃食管結合部癌患者疾病達PR, 7例(38.90%)肝癌患者、13例(52.00%)胃癌/胃食管交界處癌患者疾病達SD, 晚期胃癌/胃食管交界處癌的治療耐受性良好，但應答率不如肝癌。

腫瘤血管生成是腫瘤生長、浸潤和轉移的關鍵因素[8], 與正常組織的血管不同，高度異常的腫瘤血管[9]通過減少免疫細胞的浸潤產生免疫抑制，從而限制了免疫治療的療效[10]。因此，促使腫瘤血管正?；瘜τ谔岣邜盒阅[瘤治療療效尤為重要。一方面，TKI類藥物作用于血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳導，抑制腫瘤血管生成，逆轉VEGF導致的免疫抑制[11]; 另一方面，該類藥物可以促進CD8+T細胞的浸潤，提高免疫治療的療效[12]。上述作用機制為免疫治療聯合抗血管生成靶向藥物治療惡性腫瘤提供了理論基礎。

臨床前研究[13]也證實，在結直腸惡性腫瘤模型中，瑞戈非尼及PD-1單抗均能夠抑制MC38腫瘤的生長，而聯合治療或者在應用PD-1單抗后應用瑞戈非尼均能顯著增強抑制腫瘤生長作用，表明兩藥之間存在協同效應。一項關于瑞戈非尼聯合納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療18例微衛星穩定型的轉移性腸癌的回顧性研究[14]結果提示, 13例(72.20%)患者出現PD, 5例患者(27.78%) SD, 中位PFS為2.00個月。本研究結果顯示，聯合用藥在轉移性胃癌及腸癌的療效與上述回顧性研究類似，但與REGONIVO研究[5]的高應答率存在顯著差異。對比基線特征發現, REGONIVO研究入組患者具有以下特點: ① 體能狀態較好，98.00%患者ECOG評分為0分。② PD-L1 CPS>1患者比率高達41.00%。研究[15]表明, PD-1單抗的療效與腫瘤突變負荷、PD-L1 等表達水平等有關。在胃癌、結腸癌、非小細胞肺癌患者中，腫瘤突變負荷高的患者接受PD-1單抗治療的應答率高且預后較好[16-17]。③ 肝轉移患者比率(56.00%)相對較低。本研究中，肝轉移占總納入人數的70.00%。值得注意的是，本研究納入的患者人群更符合臨床特點。因此，針對聯合用藥需要保持清醒的認識，避免盲從，并且需更大規模隊列研究來進一步評估及確認聯合用藥的療效。

本研究報告了晚期肝癌、食管癌及胰腺患者對聯合用藥具有良好的反應，肝癌患者的ORR達50.00%(4/8), DCR達100.00%(8/8), 與PD-1抑制劑SHR-1210聯合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌/胃食管交接部癌的IA/IB期研究[4]結果接近。但由于樣本量較小，需通過擴大樣本量的研究進行驗證。不同人群的TGR存在差異, MASUISHI T等[18]對比了晚期結直腸癌患者對于瑞戈非尼或TAS-102的應答率，并證實了SG組的腫瘤對于TAS-102的應答率更高，而在快生長組中兩者沒有明顯差異。本研究首次證實了聯合用藥中TGR慢的患者較TGR快的患者無進展生存期更長。PD-1單抗通過阻斷腫瘤PD-L1與PD-1的結合，消除腫瘤的免疫抑制，激活T細胞識別并殺傷腫瘤細胞[19-21], 其中記憶T細胞能夠長期維持免疫記憶，使機體對腫瘤產生長期免疫應答[22-24]。一項回顧性研究[25]描述了單用免疫療法治療惡性腫瘤的反應時間及作用持續時間，該研究共納入了262例患者, 76例患者腫瘤明顯縮小，而在這76例患者中, 48例患者在用藥3個月時起效，這表明免疫治療較傳統的化療及手術等方式反應時間長，導致免疫治療在TGR快的患者中很難發揮效果。一項國際多中心隨機對照開放標簽的Ⅲ期臨床研究[26]報告了在微衛星不穩定型腸癌患者中免疫治療與化療的生存曲線在用藥的前期存在交叉，這也說明即使在免疫治療優勢人群中，TGR快的患者對于免疫治療的療效也是受限的。

將本研究是否發生irAE與DCR進行分析發現，兩者具有顯著相關性。2020年美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議公布了ATTRACTION-2研究[27]的3年隨訪結果，即納武利尤單抗治療發生irAE較不發生此類反應的患者PFS及OS均延長。免疫治療相關不良反應通常與免疫相關，可見于全身各系統[28]。單藥免疫治療不良反應發生晚，且重度不良反應發生率低，但是聯合用藥時會使irAE發生時間提前。在關于納武利尤單抗聯合酪氨酸激酶抑制劑靶向治療晚期腎癌的研究[20]中發現, Ⅲ～Ⅳ級AE發生率高達73%和60%。聯合用藥提高了不良反應發生率，這要求醫師在臨床應用中應小心謹慎，在聯合用藥時需根據患者的體能及耐受調整用藥劑量，及時發現并甄別不良反應。

TKI聯合PD-1單抗治療惡性腫瘤的研究尤其是REGONIVO研究[5]的療效給人們治療消化道腫瘤帶來非常大的驚喜，但是這些研究多為Ⅰ期及II期臨床試驗，需要擴大樣本量進行更深入的研究以得到更加真實的臨床數據，為臨床醫師合理用藥提供指導。本研究以REGONIVO研究[5]為啟發，納入了應用PD-1單抗聯合包括瑞戈非尼在內的抗血管生成TKI類藥物治療的晚期消化系統惡性腫瘤患者，證實在晚期胃及腸惡性腫瘤的治療上并沒有達到與REGONIVO研究[5]類似的高應答率，提示在臨床應用時需要更加精準篩選有可能獲益的人群，根據個體的差異選擇不同的組合及用藥劑量，以期給患者帶來更好的療效，減少不良反應的發生。通過分析TGR與療效發現, TGR慢的患者聯合用藥中位生存時間及ORR較TGR快的患者更高。本研究為回顧性研究、樣本量小、隨訪時間短，有必要在未來的臨床實踐及臨床研究中對TKI聯合PD-1單抗的療效、安全性以及可能預測其療效的生物標記物進行進一步的探索。