原發性干燥綜合征相關間質性肺疾病的發生率及危險因素分析

張 科, 何雪春, 陳 超, 韓燕英

(廣東省梅州市人民醫院 風濕免疫科, 廣東 梅州, 514000)

原發性干燥綜合征(pSS)是一種自身免疫性疾病，其發病原因尚未明確，可能與免疫、遺傳、感染等因素有關[1]。pSS的典型臨床表現為口眼干燥、疲勞及疼痛等，并可累及多個系統。pSS患者中有30%～40%伴有全身性并發癥，導致預后不良[2]。由于肺部組織中含有豐富的脈管及結締組織，是pSS較常累及的器官; 研究[3-4]顯示，淋巴細胞性間質性肺炎及淋巴瘤是pSS累及肺部的典型病理學特點, 9%～75%的pSS患者會出現肺部受累，常表現為間質性肺疾病(ILD), 而pSS-ILD患者的生活質量明顯降低，病死率明顯增高。既往有關pSS-ILD影響因素的研究報道尚無確切定論。因此，本研究分析原發pSS-ILD患者的發生率及危險因素，以期為pSS-ILD的早期診斷、干預提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2010年6月—2020年12月本院收治的278例pSS患者，按照肺部高分辨CT檢查結果分為pSS-ILD組83例與pSS組195例。納入標準: ⑴ 患者的pSS診斷符合《原發性干燥綜合征2002年國際分類(診斷)標準》[5]。① 口干燥癥狀(3項中有1項或1項以上); ② 眼干癥狀(3項中有1項或1項以上); ③ 眼部體征(1項或1項以上陽性); ④ 組織學檢查為小唇腺淋巴細胞灶≥1; ⑤ 唾液腺受損(1項或以上陽性); ⑥ 自身抗體為抗SSA和/或抗SSB(+)。⑵ 患者年齡≥18歲。⑶ 臨床及影像學資料完整者。⑷ 患者及家屬均知情同意。排除標準: ① 合并其他自身免疫性疾病、結締組織疾病和其他肺部疾病者; ② 伴有腫瘤、感染、肝臟疾病、貧血、腎衰竭等疾病者; ③ 既往進行過胸部放療、肺泡灌洗等治療者; ④ 已知其他原因(如藥物、職業暴露等)導致的ILD者。本研究經過醫學倫理審查。

1.2 方法

所有pSS患者均進行了高分辨CT檢查，影像學表現為磨玻璃影、蜂窩影、網格影等判定為pSS-ILD, 判定結果由2位呼吸科醫師和2位影像科醫師共同確定。

1.3 觀察指標

收集2組患者的基線資料、臨床癥狀、實驗室指標。① 基線資料主要包括性別、年齡、病程、吸煙史等; ② 臨床癥狀主要包括發熱、口干、眼干、關節疼痛、雷諾現象、咳嗽、咳痰、胸悶氣喘、乏力等; ③實驗室指標主要包括白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、嗜中性粒細胞、血沉(ESR)、C反應蛋白CRP)、補體C3、補體C4、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、類風濕因子、抗核抗體滴度、抗SSA抗體、抗SSB抗體等。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組基線資料比較

經肺部高分辨CT檢查, 278例pSS患者中診斷出pSS-ILD患者83例，發生率為29.86%。pSS-ILD組的年齡大于pSS組，吸煙史比例高于pSS組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組性別構成及病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組基線資料比較

2.2 2組臨床癥狀比較

pSS-ILD組的咳嗽、咳痰及胸悶氣喘發生率高于pSS組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組之間其他臨床癥狀發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組臨床癥狀比較[ n(%)]

2.3 2組實驗室指標比較

pSS-ILD組的WBC、嗜中性粒細胞、補體C3、補體C4水平及抗核抗體滴度、抗SSA抗體陽性率高于pSS組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組之間其他實驗室指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組實驗室指標比較

2.4 多因素Logistic回歸分析

以pSS-ILD組與pSS組之間具有統計學差異的年齡、吸煙史、咳嗽、咳痰及胸悶氣喘、WBC、嗜中性粒細胞、補體C3、補體C4、抗核抗體滴度、抗SSA抗體陽性率為變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示: 年齡、吸煙史及抗核抗體滴度是pSS患者發生ILD的獨立影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 pSS-ILD危險因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

pSS能夠通過淋巴細胞和漿細胞對靶器官進行浸潤，對靶器官造成損傷。pSS患者出現肺部受累在臨床上比較常見，臨床表現多樣化，而ILD是最為常見的肺部受累類型。一旦合并ILD, 患者的預后更差，病死率更高, 5年病死率超過15%,10年病死率增高4倍[6]。因此對pSS-ILD的發生率進行調查，對相關危險因素進行分析，具有重要的臨床意義。一項基于853例pSS患者的隊列研究[7]發現, 165例pSS患者合并ILD, pSS-ILD的發生率為19.34%; 黃菁梅等[8]研究顯示, pSS-ILD的發生率為50%(15/30); 陳曉靜等[9]對非吸煙女性pSS-ILD進行了研究，發現pSS-ILD的發生率為41.46%(34/82)。本研究調查顯示, pSS-ILD的發生率為29.86%(83/278), 與相關研究存在差異，可能與樣本量、樣本來源及診斷方式有關。

一項研究[10]發現，與單純pSS患者比較, pSS-ILD患者的年齡更大，吸煙比例更高; 也有研究[11]顯示, pSS-ILD患者的吸煙比例明顯高于單純pSS患者; 但也有研究[12]證實吸煙比例在2組之間無明顯差異。本研究中, pSS-ILD患者的年齡大于單純pSS患者，吸煙史比例明顯高于單純pSS患者，與齊海宇等[13]的研究結果一致; 將年齡、吸煙史納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示高齡及吸煙是pSS患者發生ILD的獨立危險因素，與GAO H等[7]的研究一致，分析原因可能是高齡患者機體中誘發自身免疫功能發生變化的物質更多，從而導致肺間質纖維化，而吸煙是促進肺部纖維化的重要因素。

pSS-ILD患者的臨床癥狀多樣，特異性不強。與單純pSS患者相比, pSS-ILD患者以干咳為主要臨床表現，咳嗽、胸悶等上呼吸道癥狀的發生率為40%～60%[14]。本研究中pSS-ILD患者的咳嗽、咳痰及胸悶氣喘發生率明顯高于單純pSS患者，與黃春艷[15]研究結果相符; 但是高鑫等[16]研究表明pSS-ILD患者的口干、眼干、關節腫痛發生率更低，而本研究中2組之間無明顯差異，可能與病情程度有關。以往研究[17]證實, pSS患者中的血清抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗核抗體、類風濕因子等血清學指標升高與ILD的發生存在著密切關系。本研究中pSS-ILD患者WBC、嗜中性粒細胞、補體C3及補體C4水平，抗核抗體滴度，抗SSA抗體陽性率明顯高于單純pSS患者，與宋國婧等[18]研究結果基本一致; 但多因素Logistic回歸分析顯示咳嗽、咳痰及胸悶氣喘、WBC、嗜中性粒細胞、補體C3及補體C4水平、抗SSA抗體陽性率并不是pSS患者發生ILD的影響因素。當pSS患者出現以上臨床癥狀或實驗室指標異常時，也應當警惕ILD的發生風險。

抗核抗體又稱抗核酸抗原抗體，可特征性地出現于許多自身免疫性疾病中。高惠英等[19]研究發現, pSS-ILD患者與單純pSS患者的抗核抗體陽性率比較無明顯差異; 而王建軍等[20]研究顯示, pSS-ILD患者血清抗核抗體陽性率明顯高于單純pSS患者; 路武杰[21]研究發現, ILD是pSS常見的系統損害, pSS-ILD的發生與自身抗體有關; 國外研究[22]也證實, pSS-ILD的發生與抗核抗體存在密切關系。一項薈萃分析[23]顯示，抗核抗體不是pSS-ILD發生的影響因素; 陳曉靜等[9]研究表明，抗核抗體滴度升高(OR=0.585, 95%CI: 0.355～0.963,P=0.035)是非吸煙女性pSS患者出現ILD的獨立危險因素; 蔣培培等[24]通過Logistic回歸分析顯示抗核抗體陽性率升高是pSS患者出現ILD的危險因素。而本研究通過多因素Logistic回歸分析發現，高水平抗核抗體滴度是pSS患者發生ILD的獨立危險因素，可能與樣本量及納入標準有關，還需深入研究。

綜上所述，本組研究中pSS-ILD的發生率較高，高齡、吸煙及高抗核抗體滴度提示pSS患者發生ILD的風險明顯增高。但本研究存在一定的局限性，部分臨床資料無法獲取，例如病理資料，且沒有隨訪; 此外，ILD病理類型繁多，需要進行肺部組織活檢，屬于有創操作，在ILD的臨床實踐中并沒有廣泛普及。因此，今后還需要進一步深入分析。