黃連素聯合克羅米芬治療PCOS所致不孕癥的療效及對患者胰島素抵抗和性激素的影響

鄺國超，李敏，姜敏

珠海高新技術產業開發區人民醫院婦科，廣東 珠海 519085

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的疾病之一，主要是由于內分泌、代謝異常等因素所致，可導致患者出現慢性無排卵、高雄激素血癥等表現，是引起女性不孕的重要因素，對患者的身心健康、家庭關系等均可帶來諸多不良影響[1]。積極的促排卵是PCOS 患者的主要治療手段?？肆_米芬是一種人工合成的非甾體制劑，具有較強的抗雌激素效應，有助于促進卵泡生長，但長期服藥所帶來的不良反應也較多，部分患者治療依從性較差[2-3]。黃連素是一種傳統的中藥制劑，既往多用于抗菌治療，近年來有報道其還具有降糖、降脂、改善胰島素抵抗等作用[4]。眾所周知，PCOS 的發生和胰島素抵抗之間關系密切，是導致患者內分泌紊亂的重要環節。因此，本研究旨在觀察黃連素聯合克羅米芬治療PCOS 所致不孕癥的療效，并探討其對患者胰島素抵抗狀況、性激素水平的影響，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇珠海高新技術產業開發區人民醫院婦科2018年10月至2020年1月收治的90例PCOS 合并不孕患者作為研究對象。納入標準：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[5]中提出的診斷標準，即符合下述3項中其中2項則可確診：a、高雄激素樣臨床癥狀表現，或確診為高雄激素血癥；b、超聲檢查顯示無排卵或者稀發排卵；c、超聲檢查顯示雙側或單側的卵巢有12 個直徑2～9 mm 大小的卵泡，和(或)卵巢體積>10 mL；②配偶精子質量正常，夫妻性生活1 年以上仍未受孕；③輸卵管造影檢查顯示至少有一側輸卵管通暢；④年齡20～40歲。排除標準：①合并庫欣綜合征、腎上腺皮質增生等疾病，或者合并對雄激素分泌有影響的腫瘤；②子宮、卵巢形態異常；③合并糖尿病、甲狀腺疾病等其余內分泌疾病；④合并其余子宮疾病，如子宮內膜異位癥、宮腔粘連、宮頸癌、子宮內膜癌等；⑤由其余器質性疾病所致的不孕；⑥卵巢早衰；⑦合并有重大軀體疾病；⑧精神異常；⑨近3個月內使用過激素類藥物。按照隨機數表法將90例患者分為觀察組和對照組各45例，兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署研究知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

1.2 治療方法 對照組患者給予克羅米芬[規格50 mg，廠家：MEDOCHEMIE LTD (塞浦路斯)，批準文號H20140688]治療，在月經周期第5 天開始口服，50 mg/次，1 次/d，連續服用5 d。觀察組患者在對照組治療的基礎上，聯合黃連素片(規格100 mg，廠家：成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H51020726)治療，300 mg/次，3 次/d，連續服用14 d。兩組患者均以1個月經周期為1個療程，連續治療3個療程。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)治療3 個療程后比較兩組患者的臨床療效。根據文獻[6]評價，顯效：患者多毛、痤瘡、月經稀少等癥狀基本消失，基礎體溫(BBT)顯示雙相；有效：患者患者多毛、痤瘡等癥狀有所改善，但月經量仍較少，BBT 顯示雙相；無效：經過治療后，患者臨床癥狀、體征、月經情況等均無明顯變化，或病情加重；總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)比較兩組患者治療前及治療3個療程后的胰島素抵抗。分別記錄兩組患者空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FBG)的表達，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，公式為=FINS×FBG/22.50。(3)比較兩組患者治療前后的血清性激素水平。采集治療前、治療3個療程后月經期3～5 d的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min的速度離心20 min，分離血清儲存于-80℃的冷凍箱中，檢測黃體生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、LH/FSH、睪酮(T)水平的表達，均選擇羅氏電化學發光全自動免疫分析儀E170 型。(4)比較兩組患者治療前后的泡直徑、子宮內膜厚度。治療前、治療3 個療程后，采用陰道B超檢測兩組患者卵泡期(約月經周期第10 d)卵泡直徑、子宮內膜厚度的變化。(5)比較兩組患者停藥后6個月的妊娠情況。(6)比較兩組患者治療期間的不良反應。

1.4 統計學方法 應用SPSS18.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為93.33%，明顯高于對照組的77.78%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的胰島素抵抗比較 與治療前比較，兩組患者治療后的FINS、FBG、HOMA-IR指標均明顯降低，且觀察組患者較對照組降低更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的胰島素抵抗比較()

表3 兩組患者治療前后的胰島素抵抗比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.3 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較 與治療前比較，兩組患者治療后的血清LH、LH/FSH、T水平均明顯降低，且觀察組較對照組降低更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較()

表4 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.4 兩組患者治療前后的卵泡直徑、子宮內膜厚度比較 和治療前比較，兩組患者治療后的卵泡直徑、子宮內膜厚度均得到明顯增加，且觀察組較對照組增加更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的卵泡直徑、子宮內膜厚度比較(，mm)

表5 兩組患者治療前后的卵泡直徑、子宮內膜厚度比較(，mm)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.5 兩組患者的妊娠情況比較 治療后隨訪6 個月，觀察組患者的妊娠率為40.0%，明顯高于對照組的20.0%，差異具有統計學意義(χ2=4.286，P=0.038<0.05)，見表6。

表6 兩組患者的妊娠情況比較(例)

2.6 兩組患者的用藥安全性評價 觀察組和對照組患者不良反應發生率分別為8.89%和6.67%，差異無統計學意義(χ2=0.155，P=0.694>0.05)，見表7。

表7 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

PCOS 是造成女性排卵障礙性不孕的重要危險因素之一。據數據顯示，在臨床不孕不育患者中有5%～10%的患者是由于PCOS 所致，且近年來比例呈現著不斷增長趨勢[7-8]。PCOS 的發病機制較為復雜，目前有研究多認為，高雄激素是導致PCOS 發病的關鍵原因，高水平的雄激素對內臟脂肪的分解可產生刺激作用，促使胰島β細胞釋放胰島素，誘發機體發生胰島素抵抗，而隨著胰島素水平的升高，可直接在卵巢、腎上腺等部位發揮直接作用，促使雄激素含量釋放，各因素之間相互影響，共同導致患者出現內分泌紊亂現象，從而誘發PCOS[9-10]。

克羅米芬是治療PCOS 患者的常用藥物之一，其促排卵作用主要是通過在下丘腦-垂體發揮作用而產生，并與雌激素結合受體產生競爭作用，干擾內源性雌激素的負反饋途徑，從而治療PCOS。但也有顯示，約有20%的PCOS患者具有克羅米芬抵抗現象，難以獲得滿意的療效[11]。黃連素是種由黃連根莖中所分離出的一種具有生物活性的生物堿，又被稱作是小檗堿。既往的研究已證實其具有抗菌、抗炎、抗氧化等作用，近年來的報道也發現，黃連素在心血管系統、內分泌系統等疾病中也有著重要的藥理活性[12-13]。有動物實驗發現，黃連素有助于調節妊娠期糖尿病大鼠的胰島素抵抗問題，主要機制和減少肝臟組織釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、調節血脂、抗炎等途徑相關[14]。

本研究結果顯示，聯合黃連素治療的患者胰島素抵抗、血清性激素水平的改善程度更明顯，且治療后卵泡直徑、子宮內膜厚度得到明顯增加，臨床療效總有效率高達93.33%，明顯優于僅使用克羅米芬治療的患者。分析作用機制如下，①黃連素對瘦素、脂聯素、游離脂肪酸等物質具有調節作用，可改善患者脂質紊亂現象，增加機體對胰島素的敏感性，且黃連素對具有單磷酸腺苷活性的蛋白激酶還可產生激活作用，可有效降低血糖，改善胰島素抵抗現象；賴思雅等[15]實驗也顯示，黃連素可通過調脂、降糖、抗炎等途徑對PCOS胰島素抵抗患者起到治療作用。②在有效改善患者胰島素抵抗情況后，有助于減少高胰島素水平對卵巢、腎上腺軸的刺激，從而減少雄激素水平的釋放，緩解PCOS患者的高雄激素樣表現，糾正內分泌紊亂，繼而進一步調節血清性激素水平，改善卵泡功能，促進患者病情恢復。此外，本研究通過對兩組患者的隨訪結果顯示，聯合黃連素治療的患者停藥后6 個月的妊娠率為40.00%，明顯高于單獨使用克羅米芬患者的20.00%，也進一步顯示出聯合黃連素治療在積極改善患者胰島素抵抗、內分泌紊亂現象后，有助于提高患者妊娠率。且治療期間患者的不良反應也未明顯增加，也顯示出該方案具有較高的應用安全性。但由于時間限制，未能持續觀察更遠期的妊娠情況，后續有待進一步延長隨訪時間來驗證本結論。

綜上所述，黃連素聯合克羅米芬治療PCOS 所致不孕癥患者的療效明顯，其可有效改善胰島素抵抗狀況、血清性激素水平，提高妊娠率，且安全性好，值得臨床推廣應用。