中藥復方輔助治療腰椎管狹窄癥圍手術期臨床療效的系統評價及試驗序貫分析

卜獻忠，鐘遠鳴，秦百君，卜保獻，麥威，趙權，黃子彥

1.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院骨科(脊柱外科)，廣西 南寧 530023；3.河南省洛陽正骨醫院(河南省骨科醫院)，河南 洛陽 471002；4.防城港市中醫院，廣西 防城港 538021

腰椎管狹窄癥(lumbar spinal stenosis，LSS)是一種臨床中常見的脊柱疾病之一，其以腰腿痛、神經性間歇性跛行等為主要臨床表現[1]。因受傳統觀念、手術費用高、術后并發癥多等因素的影響，大部分患者偏向于接受保守治療。然而，當保守治療此病效果不佳時，患者還需進一步手術干預[2]。中藥復方是治療骨傷科疾病的常用方法，在治療腰腿痛方面已獲得了較好的臨床療效。研究表明圍手術期應用中藥復方輔助治療LSS能夠減少患者術后的殘余癥狀[3-5]。目前，關于中藥復方輔助治療LSS 圍手術期的臨床研究仍存在樣本量小、質量層次偏低、結局指標缺乏統一性等問題。本研究旨在系統評價中藥復方輔助治療LSS圍手術期的臨床有效性，為臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究類型：現已發表的關于中藥復方輔助治療LSS 癥圍手術期臨床療效的隨機對照試驗(RCT)文獻。(2)研究對象：LSS 患者符合實用骨科學[6]的診斷標準或國家中醫藥管理局制定的《中醫病證診斷療效標準》[7]。(3)干預措施：研究組(中藥復方輔助治療組)采用中藥復方制劑與基礎治療的方式干預LSS；對照組則單獨采用基礎治療(術后聯用抗生素抗、維生素、甘露醇等)方式干預LSS。(4)結局指標：①治療后總有效率，將其分為治愈、顯效、有效、無效4 個等級，總有效率=(痊愈數+顯效數+有效數)/總例數×100%；②治療后日本骨科協會評估治療分數(Japanese Orthopedic Association，JOA)，JOA 評分的高低代表肢體功能性障礙的不同程度，分值越高代表功能障礙越輕；③治療后視覺模擬疼痛評分(Visual Analogue Score，VAS)評分的高低表示疼痛輕重的不同程度，0 分代表沒有疼痛，10 分代表疼痛無法忍受，分值越高代表疼痛程度越嚴重；④治療后Oswestry 功能障礙指數問卷表(Oswestry disability index，ODI)由10 個問題組成，10 個問題總和值的高低代表不同的功能障礙程度，總分值越高代表功能障礙程度越嚴重。

1.1.2 排除標準 ①研究類型為非臨床隨機對照試驗；②綜述、系統評論、病例報道、會議論文等；③非LSS 圍手術期；④重復發表的文獻；⑤數據存在錯誤、相關資料欠完整者。

1.2 檢索策略 計算機檢索7個國內外數據庫，具體數據庫如下：中國知網(CNKI)、萬方(Wanfang)、維普(VIP)、The Cochrane library、PubMed、CBM 和EMBASE。檢索時限均為建庫至2021年1月20日。中文檢索詞：腰椎管狹窄癥、術后、圍手術期、中藥、“湯”、“散”、“膏”、熱敷、熱熨、熏蒸、中藥離子導入；英文檢詞：

Lumbar spinal stenosis，Traditional Chinese Medicine，Compound Chinese Medicine，Hot compress of traditional Chinese Medicine，Iontophoresis of traditional Chinese Medicine。選用主題詞、關鍵詞、自由詞等對數據庫進行綜合檢索。Google、百度等搜索引擎及手工檢索作為輔助手段，從而追查納入研究的參考文獻。

1.3 資料提取 由兩位脊柱外科醫生獨自地完成文獻檢索，導入Note Express 軟件，剔除重復文獻，先對文獻題目及摘要進行粗略地閱讀，初剔除不符合要求的文獻，再仔細閱讀全文，收集符合要求的文獻。文獻篩選、提取資料實行交叉核對，如遇分歧可通過工作小組討論裁決。提取包括第一作者、文獻發表時間、樣本量、性別與年齡、隨訪時間、觀察指標等。

1.4 質量評價 采用Cochrane 系統評價手冊(Version 5.1.0)推薦的評估內容對文獻質量進行評估，包括隨機分組、方案隱匿、分配盲法、測量盲法、結果完整性、選擇性報告及其他偏倚，逐條按照“低風險”、“不清楚”、“高風險”判定。方法學質量的評估由兩位研究者獨立協商討論解決，如遇分歧可通過工作小組討論裁決。

1.5 統計學方法 采用Stata/SE 12.0統計軟件對納入研究的結局指標進行Meta 分析及TSA 分析?；诋愘|性檢驗的結果以選擇不同的效應模型，若P≥0.1且I2≤50%則采用固定效應模型；反之，若P<0.1或I2>50%則采用隨機效應模型。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)，連續性資料使用均數差(SMD)表示，兩者均以95%CI 表達其療效分析統計量，檢驗水準為α=0.05。如果結局指標存在異質性則進行敏感分析及發表偏倚分析，當P>0.05時可認為存在發表偏倚的可能性小。采用TSA0.9.5.10 Beta 軟件對術后結局指標進行TSA分析，從而計算出結局指標的結論所需要的樣本量。

2 結果

2.1 檢索結果及納入文獻特征 本次研究共檢索相關文獻1 602篇，通過詳細閱讀全文進行篩選，納入24 個RCT[3-5，8-28]，共報告病例1 645 例，其中研究組821例、對照組824例。文獻納入及排除的具體流程見圖1，納入文獻的一般特征見表1。

表1 納入文獻的基線特征

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的方法學質量評價 納入24 項研究中[3-5，8-28]，7項[8-11，19，21，23]標注“隨機數表法”字樣，12項[3，12-14，16-18，22，24，26-28]標注“隨機”字樣；其余5 項[4-5，15，20，25]未標注“隨機”字樣；僅5 項[5，12，20，24，28]描述了具體隨訪時間，其余均未描述；僅1項[8]描述了分配隱藏、盲法實施(單盲)的情況，其余均未描述；納入研究風險偏倚評價，見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險評估圖

圖3 偏倚風險總結圖

2.3 結局指標 對所納入文獻的結局指標進行系統分析，24 篇研究文獻中18 篇評價了總有效率，16篇以JOA 評分為結局指標，17篇結局指標中包含VAS評分，11篇結局指標中包含ODI評分。

2.3.1 治療后總有效率 18 篇[4-5，8-12，14-20，22，24-25，28]文獻均以臨床有效率評價中藥復方輔助治療LSS 圍手術期臨床療效,研究組與對照組分別為645 例、619例患者。各研究間不存在統計學異質性(P=0.42，I2=0.044%)，因此選用固定效應模型進行Meta分析，結果表明，與對照組相比，研究組在提高總有效率方面的臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(RR=1.13，95%CI：1.09～1.18，P<0.05)，見圖4。

圖4 研究組與對照組總有效率比較的Meta分析圖

2.3.2 治療后JOA 評分 16 篇[4-5，11，13-26]文獻評價中藥復方輔助治療LSS圍手術期JOA評分的變化，研究組553例患者，對照組540例患者。各研究間存在統計學異質性(P=0.00，I2=97.7%)，因此選用隨機效應模型進行Meta 分析，結果提示，在改善JOA 評分方面研究組明顯優于對照組，差異有統計學意義(SMD=4.62，95%CI：2.82～6.43，P<0.05)，見圖5。

圖5 研究組與對照組JOA評分比較的Meta分析圖

2.3.3 治療后VAS評分 17篇[3-4，10-23，25-27]文獻報告了中藥復方輔助治療LSS圍手術期VAS評分的變化情況，研究組589例，對照組582例。各研究間存在統計學異質性(P=0.000，I2=90.4%)，因此選用隨機效應模型進行Meta 分析，結果提示，在降低VAS 評分方面研究組明顯優于對照組，差異有統計學意義(SMD=-0.83，95%CI：-1.13～-0.54，P<0.05)，見圖6。

圖6 研究組與對照組VAS評分比較的Meta分析圖

2.3.4 治療后ODI 評分 11 篇文獻[5，8-9，14，18-23，28]觀察了中藥復方輔助治療LSS 圍手術期ODI 評分的情況，研究組與對照組分別為395 例、385 例患者。各研究間存在統計學異質性(P=0.000，I2=98.5%)，因此采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果表明，在降低ODI 評分方面研究組明顯優于對照組，差異有統計學意義(MD=-5.65，95%CI：-9.94～-1.35，P<0.05)，見圖7。

圖7 研究組與對照組ODI評分比較的Meta分析圖

2.4 敏感性分析 本次分析共納入18 個研究，因術后某些結局指標存在異質性，故對結局指標進行敏感性分析。將采用逐一剔除某項研究的方式進行分析。結果顯示逐一剔除某項研究后，最終結果并未發生方向性改變，表明本次Meta分析結論具有較好的穩定性和可靠性，見圖8～圖10。

圖8 研究組與對照組JOA評分比較的敏感性分析圖

圖9 研究組與對照組VAS評分比較的敏感性分析圖

圖10 研究組與對照組ODI評分比較的敏感性分析圖

2.5 發表偏倚分析 本次分析共納入18 個研究，對術后結局指標的潛在發表偏倚進行分析。結果顯示：關于JOA評分、VAS評分、ODI評分的Egger's定量檢驗的結果分別為(P=0.024、0.944、0.520)，提示VAS 評分、ODI 評分存在發表偏倚的可能性較小，但JOA存在發表偏倚的可能性較大，見圖11～圖13。

圖11 研究組與對照組JOA評分比較的Egger’s檢驗圖

圖12 研究組與對照組VAS評分比較的Egger’s檢驗圖

圖13 研究組與對照組ODI評分比較的Egger's檢驗圖

2.6 試驗序貫分析 基于納入文獻的結局指標進行TSA分析，TSA分析的統計學數據設定一類錯誤概率為0.05，二類錯誤概率為0.1，相對危險降低度為20%，統計學效能為80%，以樣本量為期望信息值(RIS)。總有效率以對照組相對事件發生率依據Meta分析數據定義為16.1%；JOA 評分、VAS 評分、ODI 評分的異質性更正則基于方差模型，平均差、方差均以傳統經驗為依據進行TSA分析。TSA分析結果顯示：總有效率累計Z值(Z-curve)在納入第6 項研究黃健2015 年時穿越了傳統界值，在第11 項研究劉曉東2020 年時跨越了TSA 界值曲線，但未達到RIS(3 752例)，提示中藥復方輔助治療LSS圍手術期臨床療效初步獲得肯定，仍需要納入大樣本量的臨床研究，見圖14；JOA評分累計的Z值(Z-curve)在納入第1項研究張乃2012年穿越了傳統界值，在第3項研究王瑞龍2013年時穿越TSA 界值，在第15 項研究藏權威2020 年時穿越RIS(974 例)，提前得出了陽性結論，提示中藥復方能夠明顯降低LSS 圍手術期患者的肢體功能障礙程度，且證據可靠，見圖15；考慮到VAS 評分累計Z-curve在第1項研究黃江勇2008時穿越了傳統界值，在第3項研究周瑞龍2013年時跨越了TSA界值，在納入第6項研究鄧少果2016年時穿過RIS(329例)，提前獲得了陽性結論，提示中藥復方能夠顯著減輕LSS圍手術期患者的疼痛程度，且證據可靠，見圖16；ODI評分累計的Z值(Z-curve)在納入第1 項宋建輝研究后穿過了傳統界值及在納入第3 項研究王江平時穿越了TSA 界值，未穿越RIS (1 409 例)，提示中藥復方能降低LSS圍手術期的功能障礙程度，仍需要納入大樣本量的臨床研究，見圖17。

圖14 研究組與對照組總有效率比較的試驗序貫分析圖

圖15 研究組與對照組JOA評分比較的試驗序貫分析圖

圖16 研究組與對照組VAS評分比較的試驗序貫分析圖

圖17 研究組與對照組ODI評分比較的試驗序貫分析圖

3 討論

腰椎管狹窄癥是誘發中老年人腰腿疼痛、活動功能障礙的重要因素之一，中醫學關于這病名并沒有相關記載，后世醫家認為該病屬于中醫“痹證”、“腰痛”范疇。醫家們認為腎虛不固、風寒濕邪阻絡、氣滯血瘀、營衛不得宣通以致腰腿痹阻疼痛是該病的主要發病機理。現代醫學認為椎間盤退變、黃韌帶肥厚、關節突增生三者相互作用導致椎管容積變小是LSS 主要的病理基礎。目前，針對LSS 患者中醫常采用牽引、推拿、按摩等治療，而西醫多采用非甾體抗炎藥、脫水劑等藥物治療，此類保守治療的效果不佳且存在并發癥高的問題。手術干預是治療LSS 的最有效的方法，臨床中針對該病單純進行手術減壓能夠擴大椎管容積、解除了對脊髓、神經根的機械壓迫，但手術干預該病存在圍手術期大量失血、術后并發癥增加、術后康復時間長等問題[29-32]。這些因素易引起患者術后機體正氣虛弱，氣血運行受阻，若感受風寒濕邪侵襲，則會引起肢體經絡閉阻或經絡運行不暢阻滯氣機，氣不能行血，瘀血停滯，最終形成“本虛標實”之癥。研究表明中藥復方輔助治療LSS 圍手術期能夠促進神經功能恢復，緩解術后疼痛、提高患者圍手術期的生活質量，大量臨床研究已證實了這一觀點。

學者們認為快速康復外科技術在LSS 圍手術期的合理應用能夠減少術中出血量、緩解術后疼痛，降低并發癥的發生率，從而提高LSS圍術期患者的生活質量[33-34]。獨活寄生湯和補陽還五湯是治療腰腿痛的常用方劑，臨床中使用的其他中藥方劑大部分上也是在此基礎上改良而來。獨活寄生湯主要功效在于祛風除濕、補益肝腎和止痛除痹，其藥理作用為消炎鎮痛、改善微循環、調節免疫，此方是常用于因肝腎虧虛和氣血不足導致的骨傷科疾病[35]。補陽還五湯具有補氣、活血、通絡的功效，是治療氣虛血瘀證的經典方劑，動物實驗證明此方能夠減輕脊髓損傷模型大鼠的脊髓繼發性損傷，促進受損的神經元及神經纖維的修復[36]。《理瀹駢文》：“外治之藥，即內治之藥；外治之理，即內治之理”，中藥離子導入法是運用中醫辨證結合局部治療的理念，將中藥直達患處及形成高濃度區域，從而加強中藥的治療作用[37]?，F代醫學證實了LSS圍術期經中醫辨證論治后，采用補腎、活血、益氣、通絡及祛瘀等藥物能夠加速椎體內外血液循環，促進脊髓靜脈回流速度，消除神經根、馬尾、硬膜及硬膜外組織的炎性水腫，促進炎性介質吸收，降低神經根的敏感性，從而緩解患者術后疼痛并促進患者術后的快速康復[4-5，9-10，15]。隨著現代科技的快速發展，中藥復方的劑型、煎煮及保存方法更加豐富和便利，其費用低、易保存、臨床療效確切等特點也逐漸突出[35，37]。因此，臨床中術后患者也越來越樂于接受在圍手術期應用中藥復方干預。

本研究表明，與傳統Meta 分析進行對比，發現TSA具有對樣本量進行估算的優勢，經TSA分析處理后可獲得差異所需的病例數，可避免傳統Meta分析因隨機誤差導致的假陽性錯誤[38]。TSA 結果顯示：結局指標JOA 評分、VAS 評分累計的Z值(Z-curve)均穿越了RIS(分別為975 例、319 例)，提示在治療后JOA 評分、VAS 評分方面已獲得了肯定結果，其臨床研究的樣本量足以支持Meta 分析的結論。因此臨床中關于術后JOA 評分、VAS 評分的研究可以暫停，從而在一定程度上節省了臨床研究的財力與物力；然而，結局指標總有效率、ODI 評分累計Z值(Z-curve)均穿越了傳統界值和TSA界值，但未穿越RIS(分別為3 752例、1 409例)，提示有關總有效率、ODI評分的研究均提前獲得陽性結果，但仍需要納入大量高質量、多中心的RCT進一步驗證Meta分析的結論。

本研究存在一些局限性：(1)納入的原始研究均為中文文獻，文獻來源及研究地點均為中國，可能存在地域、種族等選擇性偏倚；(2)結局指標含有主觀結局指標如JOA評分，可能造成一定程度上的主觀選擇性偏倚；(3)納入研究的樣本量較小、不同手術方式、不同手術實施者，可能是異質性的主要來源；(4)隨訪時間不統一，部分文獻未描述具體時間，可能發生其他選擇性偏倚。

在LSS 圍手術期運用中藥復方干預體現中醫藥治病的特色優勢，隨著快速康復理念的大力推廣及國家對中醫藥重視度的逐步提高，臨床醫師也會更加注重其臨床療效好、費用低的優勢，從而使LSS 圍手術選用中藥復方干預的RCT也會與日劇增。因此，未來可能獲得更多高質量、多中心的RCT，為中藥復方在LSS圍手術期的臨床應用提供更有力的證據支持。