以中樞神經系統受累為首發癥狀的噬血細胞綜合征一例

唐娟，管保章

暨南大學附屬第一醫院泌尿內科，廣東 廣州 510000

噬血細胞綜合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)又稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一種自身免疫平衡失調導致免疫過度活化的疾病綜合征，失調導致大量炎性細胞因子的生成，從而發生嚴重的細胞因子風暴。此病的發生率低、病死率高。臨床上多以持續發熱、肝脾腫大，血細胞減少和骨髓、肝、脾、淋巴結組織發現噬血現象為主要的臨床表現[1]。大多數患者多見于兒童，成年人發病率較低，尤其以中樞神經系統為首發表現的成人噬血細胞綜合征在臨床中更為少見。本文通過總結患者的起病經過及診療過程，探討噬血細胞綜合征以及噬血細胞綜合征合并中樞神經系統受累的診斷、發病機制以及臨床表現。

1 病例簡介

1.1 病史及體格檢查 患者男性，50 歲。因“發現肌酐升高10余年，反復四肢抽搐10余天”于2019年10月4日入院。患者10年前因測得血清肌酐升高，具體數值不詳，10 余天前患者無明顯誘因突發四肢抽搐、口吐白沫、牙關緊閉、意識模糊，大小便尚未失禁，于當地醫院就診，輔助檢查：白細胞33.85×109/L，中性粒細胞絕對值11.00×109/L，紅細胞4.24×1012/L，血紅蛋白83 g/L，血小板317×109/L，肌酐463 μmol/L，B 型鈉尿肽788.5 pg/mL(其他相關檢查項目資料丟失不詳)，胸部CT 示雙肺炎癥合并多葉支氣管擴張，頭顱MRI平掃示：(1)右側基底節陳舊性腔隙性腦梗死灶；(2)雙側篩竇、蝶竇炎癥。給予血透、抗感染、抗癲癇等對癥處理，仍有間歇性意識模糊，為求進一步診治遂轉入我院。既往有慢性腎臟病4 期病史，規律血液透析患者，余情況正常。初步診斷為：(1)代謝性腦病？癲癇？腦炎？(2)慢性腎臟病4 期，血液透析狀態；(3)肺炎。收入腎內科住院治療。入院體格檢查：體溫38.1℃，呼吸30 次/min，脈搏150 次/min,血壓122/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；嗜睡狀態；左側腋窩及雙側腹股溝可觸及腫大的黃豆大小淋巴結，質韌，無觸痛，活動度可；雙肺呼吸音粗，可聞及大量濕啰音；心、腹、神經系統查體未見明顯異常。

1.2 實驗室及輔助檢查 血常規及生化見表1。尿常規、糞便常規、肝功四項、腫瘤三項、病毒全套、肺炎支原體及衣原體核酸檢測未見明顯異常，風濕相關抗體檢測均陰性，心電圖示竇性心動過速；胸部CT：雙肺多發滲出灶；右上肺尖多發肺大泡，雙側胸腔積液；右肺下葉局部不張；肝膽胰脾彩超：未見明顯異常；腦電圖示中度異常腦電圖；頭顱MRI+DWI示：(1)右側基底節區軟化灶；(2)雙側側腦室周圍腦白質及放射冠腦白質疏松；(3)頭顱MRA 未見明顯異常；(4)雙側篩竇、蝶竇炎癥，雙側乳突炎癥。

表1 噬血細胞綜合征患者血常規、生化及纖維蛋白原檢查結果

1.3 診治過程 根據以上初步診斷，臨床上予以吸氧、霧化、抗感染、升壓、輸注免疫球蛋白、穩定情緒等藥物治療。經過4 d 治療后癥狀無明顯改善，遂邀請神經內科會診行腰椎穿刺術，腦脊液(CSF)檢查示：白細胞3×109/L，葡萄糖3.59 mmol/L，腺苷脫氨酶1 U/L，微量蛋白797 mg/L，免疫球蛋白308.31 mg/L，一般細菌培養未見異常。痰細菌培養示：革蘭陰性桿菌、真菌孢子、鮑曼不動桿菌陽性；中心靜脈血培養示：糞腸球菌陽性。治療后癥狀有所改善，轉入腎內科繼續治療。2019年10月24日胸部CT示雙肺多發性滲出灶；多處肺部病灶較前稍吸收，左肺上葉尖后段新發少許病灶。放射性核素腎掃描示：(1)雙腎縮小，顯影欠清晰；(2)雙腎總GFR 為3.7 mL/min，左腎為0.4 mL/min，右腎為3.3 mL/min，全身多處淋巴結檢查：左側腋窩見多個低回聲光團，最大約5 mm×8 mm，邊界清楚，皮髓質分界欠清，內見少許血流信號。雙側腹股溝區可見多個低回聲光團，最大約為4 mm×14 mm，均未行淋巴結活檢。2019 年11 月9 日EB 病毒DNA 定量測定：1.58×109/mL，并邀請血液內科會診行骨髓穿刺，骨髓涂片檢查示骨髓有核細胞增生明顯活躍，粒細胞系統與有核紅細胞比值=2.28，全片可見巨核細胞53個，未見產板巨，可見較多吞噬型組織細胞及噬血細胞，吞噬細胞占3%，骨髓活檢及免疫組化結果示骨髓增生活躍，紅系/巨核系增生可，網染0級，CD34散在少(+)、CD117散在少(+)、CD61巨核細胞(+)，見圖1。骨髓細胞染色體核型分析未見克隆性結構和數目異常。考慮診斷為噬血細胞綜合征，肺部感染，慢性腎臟病5期，代謝性癲癇，遂轉入血液科進一步治療。2019年11 月7 日轉入血液科檢查sCD25 為22 393 pg/mL(正常值<6 400 pg/mL)；NK 細胞活性15.21% (正常值≥15.11%)；穿孔素、顆粒酶B、SAP 和XIAP 未見異常突變；并予以地塞米松7.5 mg bid 靜推+蘆克替尼5 mg bid 口服治療(2019 年11 月13 日蘆克替尼因PLT 下降至18×109/L 停藥)，輔助抗感染、補充白蛋白及丙種球蛋白、規律血液透析等治療。2019年11月30 日患者突發氣促明顯，咳大量鮮紅色泡沫痰，煩躁不安，間斷抽搐，體查：體溫37.7°C，呼吸27次/min，脈搏117 次/min，血壓133/90 mmHg,血氧飽和度為81%，雙肺可聞及大量干濕啰音，行右側胸腔穿刺置管引流術，引出血性胸水約100 mL，遂轉入ICU進一步治療。予以抗感染、抗癲癇、激素、血小板、血漿及白蛋白輸注、利尿、維持電解質平衡等對癥治療。患者家屬因個人原因拒絕進一步治療，自行出院，轉歸不詳。

圖1 骨髓涂片、骨髓活檢病理結果

2 討論

HLH 是一類由原發或繼發性免疫異常導致機體無效免疫所引發的過度炎癥反應綜合征，它是臨床綜合征，而不是單一的一種疾病[2]。原來的觀點認為HLH 好發于兒童，但近期研究表明HLH 可好發于任何年齡，從兒童到老人[3]，且此疾病大多好發于亞洲地區，根據日本2007年的全國性調查，日本HLH的年發病率估計為每年80 萬分之一，而在一些歐美國家，每100 萬兒童中也有10 分之一的發病率，當然實際值遠遠不止[4-5]。HLH可分為原發性和繼發性，原發性HLH大多具有遺傳性，所以又可稱為遺傳性HLH，遺傳性HLH又可分為家族性HLH和遺傳免疫缺陷性HLH，致病因素多為遺傳缺陷或基因突變[6-7]。繼發性HLH 為多種疾病的并發癥，致病因素可為感染(多為EBV病毒感染)、腫瘤、自身免疫性疾病及炎癥性疾病、藥物、妊娠等等，其中感染因素占大多數，而自身免疫及炎癥性疾病中最多見的為系統性青少年特發性關節炎，其次在系統性紅斑狼瘡、Still病、川崎病等疾病中發病率也不低，當HLH合并風濕性疾病時也被稱為巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)[8]。

臨床表現上以持續發熱、全血細胞減少、肝脾腫大以及骨髓、肝、脾、淋巴結組織發現噬血現象為主要特征。目前國內HLH 的疾病診斷標準大多根據HLH-2004 標準，符合以下1 條或者2 條之一即可診斷：(1)符合HLH的分子診斷；(2)符合HLH的診斷標準(以下8條指標中的5條)：①發熱：體溫>38.5℃，持續>7 d；②脾大；③血細胞減少(累及外周血兩系或三系)：血紅蛋白<90 g/L(新生兒：血紅蛋白<100 g/L)，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：三酰甘油≥3 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結中找到噬血細胞且排除無惡性腫瘤；⑥血清鐵蛋白≥500 μg/L；⑦NK細胞活性降低或缺如；⑧sCD25(可溶性白細胞介素-2受體)升高≥2 400 U/mL[9]。

該病例為慢性腎臟病維持血液透析患者因嚴重的肺部感染，合并潛在的全身多種細菌、真菌、病毒(EBV 病毒)的多重菌感染，而誘發的繼發性免疫調節異常，且以HLH合并中樞神經系統受累(CNS-HLH)為首發癥狀，表現為四肢抽搐、意識模糊，并伴反復持續發熱，實驗室檢查紅細胞、血紅蛋白、血小板減少，血清鐵蛋白升高，甘油三酯升高，頭顱MRI 示雙側側腦室及放射冠腦白質疏松以及骨髓穿刺涂片可見噬血細胞現象等表現。CNS-HLH是家族性HLH和繼發性HLH中常見的并發癥，兒童多見，成人中較少見，男性多于女性，預后極差，病死率高。有研究者提出中樞神經系統受累主要是因為異常的免疫反應、炎性反應透過血腦屏障影響中樞神經系統所導致[10]，同時相對兒童來說，血腦屏障的發育尚未健全，所以發生率更高，并且有研究指出EBV 病毒感染的HLH 更易合并中樞神經系統受累[11]。CNS-HLH 的臨床診斷目前也暫無明確的標準，而CNS-HLH 臨床診斷標準主要依據噬血細胞綜合征診治中國專家共識[1]：(1)神經和/或精神癥狀，如易激惹、驚厥、癲癇、腦膜刺激征、意識改變、共濟失調、偏癱等；(2)CNS影像學異常，頭顱MRI提示腦實質或腦膜異常改變；(3)腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)異常，CSF 細胞>5 個/μL 和或蛋白質升高>350 mg/L(排除電解質紊亂、心臟疾病)，出現上述標準之一即可認為有中樞神經系統受累。此患者疾病診斷為CNS-HLH，予以地塞米松和蘆可替尼進行治療，初期效果尚可，但幾天后患者血小板迅速降低，出血風險大，遂停用。蘆可替尼作為一種JAK1/JAK2選擇性抑制劑，近年研究證實對HLH 治療有明顯的效益，但因患者的基礎疾病過多以及病情嚴重的情況下，藥物的副作用反應大遂停藥，后因患者家屬個人原因并未完成進一步治療。此為少見病例，通過了解此病的臨床特征，掌握臨床診斷的思路和手段并鑒別潛藏在疾病后面的致病因素，制定合理的治療方案，來提高患者生存率。在今后的臨床工作中，對于有感染誘因，出現反復發熱、兩系或多系血細胞減少、肝脾腫大、淋巴結腫大、中樞神經系統異常表現的患者，應提高警惕，鑒別CNS-HLH的診斷。