托莫西汀治療注意力缺陷多動障礙患兒療效觀察

賈永飛，賈永苗，楊桃妮

寶雞高新醫院兒科，陜西 寶雞 721000

注意力缺陷/多動障礙(ADHD)屬于學齡期、兒童期常見行為障礙，發病率為3%～10%，我國兒童發病率達6.26%，男孩發病率高于女孩[1]。ADHD患兒智力正常，但易出現情緒、行為等多方面障礙，其典型表現包括注意力無法集中、情緒易沖動等。ADHD對患兒人際交往、學習生活有一定影響，一經發現需及時予以治療。藥物干預在ADHD治療中具有良好應用效果，中樞興奮劑臨床應用較多，常見藥物如哌甲酯、控釋片等均有顯著改善患兒癥狀的效果[2]。但隨著近年來中樞興奮劑的研究不斷深入，此類藥物在治療ADHD患兒存在的局限性逐漸受到重視，如服藥后部分患兒抽動癥狀加重、出現失眠等[3]。托莫西汀屬于一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑，相比中樞興奮劑無成癮性，毒副作用低，近年來在臨床應用中廣受認可[4]。白介素-6(IL-6)在多種心腦血管疾病、感染性疾病的發展過程中均有參與，相關研究認為神經遞質改變直接參與了ADHD發生、發展，如5-羥色胺轉運蛋白(5-HTT)的合成、再攝取等，是穩定神經功能重要物質，而IL-6 對5-HTT合成/代謝有直接影響，其可能也參與了ADHD的發生、發展[5]。本研究旨在觀察托莫西汀治療ADHD患兒的有效性及安全性，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019 年1 月至2021 年1 月在寶雞高新醫院接受治療的70 例ADHD 患兒納入研究。納入標準：(1)所有患兒符合《精神障礙診斷與統計手冊》[6]內相關ADHD 診斷標準；(2)首次發病，智商正常；(3)無藥物過敏史；(4)治療前未接受其他中樞興奮劑治療；(5)患兒父母對此次研究知情，已簽署知情同意書。排除標準：(1)合并肝功能損害、心功能不全；(2)未堅持整個療程；(3)合并抑郁、躁狂。按隨機數表法將患者分為哌甲酯組和托莫西汀組，每組35 例，見表1。兩組患兒的病程、年齡等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準。

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，]

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，]

1.2 治療方法

1.2.1 哌甲酯組 該組患兒給予哌甲酯治療，藥物自蘇州第壹制藥有限公司購買，國藥準字H32023102，周次劑量9 mg·次-1·d-1，指導患兒于每次早餐后服藥，后續酌情每周增/減藥量。每周調整一次，每次調整9 mg，單日最大劑量限制在40 mg以內，持續治療8周。

1.2.2 托莫西汀組 該組患兒給予托莫西汀治療[藥物購自北京福元醫藥股份有限公司，國藥準字H20173264]，首次治療前3 d每日按照0.5 mg/kg給藥，3 d后酌情給藥，每次調整0.2 mg/kg，直至達到理想給藥量1.2 mg/kg，囑咐患兒早晚分服，持續治療8周。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)血清IL-6 水平：于患兒治療前、治療后1周、4周、8周采集兩組患兒空腹外周靜脈血3 mL，常規離心后獲得血清，應用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清IL-6 水平；(2)注意力缺陷/多動障礙情況：采用ADHD 父母評定量表第4 版本[7](ADHDRS-Ⅳ)對患兒治療前、治療后(完成療程)的注意力缺陷/多動障礙情況進行評估，涵蓋注意力缺陷分量表及多動/沖動分量表，各有9 個條目，評分越高則患兒病情越嚴重；(3)認知功能：借助韋氏兒童智力量表(C-WISC)[8]評估兩組患兒治療前后的認知功能，取此量表內不分心因子(C因子)進行評估，涉及數字廣度、編碼、算數，所獲分值與患兒認知功能正相關；(4)毒副反應：統計給藥期間兩組患兒的食欲下降、失眠、惡心等毒副反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS21.0軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差()表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較行配對樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后的血清IL-6水平比較 治療前兩組患兒的血清IL-6 水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后第1周、第4周、第8周，兩組患兒的血清IL-6水平較治療前均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后的血清IL-6水平比較(，pg/mL)

表2 兩組患兒治療前后的血清IL-6水平比較(，pg/mL)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.2 兩組患兒治療前后的ADHDRS-Ⅳ評分比較 治療前兩組患兒的注意力缺陷評分、多動/沖動評分、ADHDRS-Ⅳ總分比較均差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患兒的注意力缺陷評分、多動/沖動評分、ADHDRS-Ⅳ總分均下降，差異均具有統計學意義(P<0.05)，但托莫西汀組三項評分與哌甲酯組比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的ADHDRS-Ⅳ評分比較(，分)

表3 兩組患兒治療前后的ADHDRS-Ⅳ評分比較(，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.3 兩組患兒治療前后的認知功能評分比較 治療前兩組患兒的各項認知功能評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒的各項認知功能評分明顯上升，差異均有統計學意義(P<0.05)，但兩組患兒的C因子、算數、數字廣度、編碼評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的認知功能評分比較(，分)

表4 兩組患兒治療前后的認知功能評分比較(，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.4 兩組患兒給藥期間的毒副反應比較 托莫西汀組患兒給藥期間的毒副反應總發生率為5.71%，明顯低于哌甲酯組的22.86%，差異有統計學意義(χ2=4.200，P=0.040<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒的毒副反應比較(例)

3 討論

ADHD可影響患兒的日常學習生活，未得到有效干預可進一步延續至青少年甚至成年階段，及早給予ADHD患兒有效治療、減輕疾病影響是ADHD治療的關鍵。本病具體病因尚未明確，猜測其與遺傳、家庭環境、腦功能異常等多種因素有關[9]。臨床治療方法中常見包括藥物治療、行為療法等，行為治療針對部分患兒可起到一定治療效果，但大部分患兒仍需給予藥物治療[10]。

中樞興奮劑是目前ADHD 治療中應用較多的一類藥物，哌甲酯屬于中樞興奮劑中應用較多的一種。哌甲酯可通過阻斷單胺類神經遞質，提高患兒神經突觸間隙多巴胺濃度促使大腦興奮度提高，起到解除疲勞、提高注意力的效果[11]。此外，本品可在一定程度上激活大腦，修復神經損傷，有效治療ADHD。不過，本品也存在一定應用局限，比如興奮神經后易致失眠、食欲降低、頭痛等。托莫西汀是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可與神經突觸前膜的攝取運轉體結合，提高去甲腎上腺素水平，從而改善患兒的多動/注意缺陷癥狀[12]。本品對比哌甲酯，僅對患兒的去甲腎上腺素水平有影響，不會引起多巴胺濃度上升，用藥后藥物毒副作用更小[13]。

ADHD患兒伴不同程度中樞神經網絡損害，而此種損害可影響該區域支配的相應認知功能[14]。本研究結果顯示，托莫西汀與哌甲酯組患兒治療后各項認知功能評分均有顯著改善，且組間各項評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)，說明托莫西汀在改善患兒認知功能方面與一線藥物哌甲酯基本相當。而在ADHDRS-Ⅳ評分的比較中，托莫西汀組治療后注意力缺陷評分、多動/沖動評分、ADHDRS-Ⅳ總分均與哌甲酯組水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，也進一步證實托莫西汀在ADHD 治療中具有良好效果。但是托莫西汀組患兒的毒副反應發生率明顯低于哌甲酯組，表明托莫西汀療效不會弱于哌甲酯太多的同時，其毒副作用更小，具有更高安全性。

IL-6為一種促炎因子，有多種生物活性，參與了T細胞、B 細胞分化，一般由巨噬細胞、上皮細胞等細胞生成，在機體免疫調節中扮演重要角色；IL-6 濃度過高時可直接影響神經再生，其參與了神經發生及髓鞘形成；IL-6表達上調也將導致大腦內多巴胺與去甲腎上腺素水平失衡，IL-6與γ-氨基丁酸、5-HTT、乙酰膽堿等神經遞質也均參與了神經功能的穩定調控，IL-6對此類神經遞質的合成及代謝均有影響[15]；此外，IL-6持續高水平可增強小膠質細胞的活性，導致更多細胞因子、自由基釋放，造成一系列神經毒性反應，影響神經可塑性并限制神經細胞增殖，從而對認知功能相關腦區造成影響，導致患兒注意力下降[16]；IL-6 也可能誘發神經元病變，誘使神經纖維纏繞，且可對局部中樞神經元細胞的氧攝取造成影響，促使神經元細胞受損[17]。總之，多項研究表明IL-6可能是ADHD發生、發展的參與因素之一[16]。祁娜等[18]對ADHD 患兒的血清IL-6 進行研究，結果發現ADHD 患兒與非ADHD 患兒對比，其血清IL-6 水平明顯更高，不同病情嚴重程度的ADHD患兒IL-6存明顯差異，病情越嚴重血清IL-6 水平越高。本研究中兩組患兒治療后血清IL-6 水平明顯低于治療前，證實了IL-6 可能是ADHD發生的參與因子。

綜上所述，ADHD接受托莫西汀治療可顯著降低患兒血清IL-6 水平，改善其注意力缺陷/多動障礙癥狀，提高認知功能，且毒副作用小，可為ADHD治療的首選藥。