益氣化聚方對代謝綜合征患者臨床指標和心腦血管疾病高危因子的影響

張曾，楊宏杰，傅曉東，王文健，何燕銘

1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院內分泌科，上海 200437；2.復旦大學附屬華山醫院中西醫結合科，上海 200040；3.上海中醫藥研究院中西醫結合臨床研究所，上海200437

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以中心性肥胖、糖代謝異常、血脂異常和高血壓等多種疾病狀態在個體聚集發病為特征的臨床癥候群，存在多個致動脈粥樣硬化的危險因素，易導致心腦血管疾病發生發展。據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)估計，全球約1/4 的人患有MS，我國MS的患病率為33.9%[1]，MS已成為嚴重威脅人類健康的公共衛生問題。胰島素抵抗是MS 的根本病因，改善胰島素抵抗、保護胰島β細胞功能是防治代謝綜合征及其組分疾病的關鍵。王文健教授提出MS屬中醫“聚證”范疇[2]，聚證是在“脾虛不化”的基礎上邪氣乘虛結聚留滯而成，為虛實夾雜之證，因此以攻補兼施為治則，針對“脾虛不化”的基本病因和血瘀、濕熱、痰濁等病理因素，課題組創立益氣化聚方，以促進氣化、助精微物質正常布散[2]。臨床應用此方可明顯提高糖耐量受損患者的胰島素敏感性、改善中心性肥胖患者的腰圍、調節糖脂代謝水平[3-4]。應用此方作用于高脂飼料及STZ 誘導的2 型糖尿病大鼠，結果發現可明顯改善實驗大鼠的胰島素抵抗、降低其高血糖水平、改善脂代謝紊亂[5]。本研究進一步觀察益氣化聚方對MS患者臨床指標和心腦血管疾病高危因子的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 (1)納入標準：年齡18～65 歲；符合代謝綜合征診斷標準[6]。(2)排除標準：①嚴重的呼吸、循環、神經、血液等系統疾病及惡性腫瘤等；②空腹TG≥5.7 mmol/L，存在急性胰腺炎風險者；③妊娠或哺乳期婦女；④酗酒(持續飲酒5 年以上，平均酒精攝入量男性>60 g/d，女性>40 g/d 作為標準[7])、精神疾病患者；⑤對試驗藥物及其成分過敏者；⑥3個月內曾接受減肥藥物治療者。(3)剔除標準：服藥依從性差者；未按研究計劃實施者。(4)中止標準：治療期間，出現嚴重不良事件或不良反應者；出現糖代謝紊亂，病情加重者。(5)脫落標準：治療過程中自行退出者；治療過程中，受試者依從性差，影響有效性和安全性評價者；因其他各種原因療程未結束退出治療者、失訪或死亡者；資料不全，影響有效性和安全性評價者；盲法研究中被破盲者。

1.2 一般資料 本研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照法，入選90 例2019 年6～12 月在上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院就診且符合以上標準的門診和病房患者。篩選合格的受試者由統計學專業人員利用SAS軟件模擬產生隨機數字，采用排序隨機化方案將研究對象分為研究組45 例和對照組45 例，以保證組間均衡性。研究者按每位受試者入組先后順序分配藥物編號并發放相應編號的試驗藥物，不得隨意選擇藥物編號。該藥物編號在該受試者的整個研究過程中保持不變。研究期間，受試者可以繼續使用原基礎治療(高血壓、高血脂等)的藥物，原則上不再增加新的劑量或種類，只是根據病情增加實驗用藥或安慰劑。本研究經上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會審查通過(026)。

1.3 治療方法 (1)基礎治療：入組前已應用降壓、調脂藥物治療的患者，維持原治療方案不變。兩組患者的基礎治療藥物及劑量相同。(2)藥物治療：研究組患者在基礎治療基礎上給予益氣化聚方，益氣化聚方由黃芪12 g、蒲黃7.5 g、黃連3 g、澤瀉5 g、茵陳7.5 g 組成。江蘇天江制藥有限公司制成免煎濃縮顆粒劑型，獨立包裝，每天1 劑，早晚各1 次開水沖服。對照組在基礎治療基礎上給予安慰劑藥物，由益氣化聚方1/10劑量，配以調味劑與賦形劑，外觀、口味與研究組藥物相似，服用方法同研究組。療程12周。

1.4 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)形體體征指標：腰圍、臀圍、腰臀比(WHR)；收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)。(2)糖代謝指標：患者夜間禁食12 h，次日凌晨8 時空腹采集靜脈血，測定血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 hPPG)、胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。(3)脂代謝指標：空腹靜脈血檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)。(4)高凝狀態：纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)采用酶聯免疫(ELISA)法檢測。(5)炎癥狀態：C 反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及白介素-6(IL-6)采用酶聯免疫(ELISA)法檢測。(6)安全性指標：血尿糞三大常規，肝功能、腎功能，心電圖。以上各項指標于治療前后各檢測1 次，由上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院門急診檢驗科采集、檢測。

1.5 臨床隨訪日記 開展健康教育，低鹽、低糖、低脂飲食，提倡每日活動達10 000步當量。患者記錄藥物及飲食運動日記，遵醫囑服藥、自我飲食控制、行為干預，于下次訪視時，出示日記，以了解用藥及遵醫囑情況。4周訪視1次，藥片計數法“實際服藥量/應服藥量”評估受試者用藥情況，測評患者的依從性，70%～120%視為依從性良好。

1.6 統計學方法 應用SPSS16.0 軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療情況 研究期間，臨床觀察中1例服藥依從性差予以剔除，4 例脫落(均為失訪)。實際入組85例，其中研究組43例，對照組42例。

2.2 兩組患者治療前后的形體體征指標比較 治療前，兩組患者的腰圍、臀圍、WHR、SBP、DBP 及MAP 比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，研究組患者的腰圍、臀圍和WHR 與本組治療前比較明顯降低，且明顯低于對照組治療后水平，差異均有統計學意義(P<0.05)，而對照組患者治療前后的上述各項指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療12 周后，研究組患者的SBP、DBP、MAP水平與治療前比較明顯降低，且明顯低于對照組治療后水平，差異均有統計學意義(P<0.05)，而對照組患者血壓治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的形體體征指標比較()

表1 兩組患者治療前后的形體體征指標比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標比較 治療前，兩組患者的糖代謝指標和血脂四項比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療12 周后，研究組患者的FPG、2 hPPG、HbA1c、HOMA-IR 水平與治療前比較顯著降低，且明顯低于對照組治療后水平，差異均有統計學意義(P<0.05)，而對照組患者治療前后的FPG、2 hPPG、HbA1c、HOMA-IR水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組血脂四項治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05)，但治療后研究組患者的血脂有改善趨勢，見表2和表3。

表2 兩組患者治療前后的糖代謝指標比較()

表2 兩組患者治療前后的糖代謝指標比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

表3 兩組患者治療前后的血脂水平比較()

表3 兩組患者治療前后的血脂水平比較()

2.4 兩組患者治療前后的心腦血管疾病高危因子比較 治療前，兩組患者的CRP、TNF-α、IL-6、PAI-1 及t-PA 比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，兩組患者的CRP、TNF-α、IL-6及PAI-1水平與本組治療前比較明顯下降，且研究組患者治療后的上述各項指標明顯低于對照組治療后水平，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療后的t-PA水平均較本組治療前水平升高，且研究組治療后t-PA水平明顯高于對照組治療后水平，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的心腦血管疾病高危因子比較()

表4 兩組患者治療前后的心腦血管疾病高危因子比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

2.5 兩組患者的不良反應比較 兩組患者治療過程中未出現皮疹、胃腸道反應、肝腎功能異常、心電圖異常等。

3 討論

至今，MS的病因與發病機制尚不十分清楚，普遍認為是建立在遺傳和環境因素上的多功能紊亂癥候群[8]，可明顯增加糖尿病和心腦血管疾病的發病風險。在中心性肥胖的基礎上產生胰島素抵抗，進一步與脂肪因子、纖溶系統調節因子、炎癥介質、游離脂肪酸以及交感神經過度興奮等因素交互作用，最終發展成為MS[9]。

目前國內外對MS 的治療，是以減少代謝源性的心血管病危險因子為目標，控制飲食和增加運動等行為干預為基礎，并針對各組分疾病作相應治療。ATPⅢ發布的MS的工作定義對MS治療作了全面闡述[10]，可以反映當前的治療現狀和發展趨勢。ATPⅢ建議，MS 治療的第一靶標是肥胖，第一線的治療方法是增加體力鍛煉以減輕體重。體重減輕能調節血脂，控制血糖、血壓，改善胰島素抵抗，還有望降低血清CRP和PAI-1 水平。胰島素抵抗作為治療的重要靶標，已成為新藥開發的重點。目前已有2類降低胰島素抵抗的藥物：二甲雙胍和噻唑烷二酮制劑。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明二甲雙胍可明顯降低糖尿病肥胖患者的心血管病新發病例，防止(或延緩)空腹血糖受損和糖耐量異常向2型糖尿病的發展。但目前尚無研究代謝綜合征患者應用二甲雙胍，以心血管病為終點的報告，因此目前不建議代謝綜合征患者用二甲雙胍來降低心血管疾病風險。噻唑烷二酮制劑的代表藥物是羅格列酮和吡格列酮，因可增加心血管事件潛在風險而被迫下市或限制性使用，因此不建議作為代謝綜合征或糖尿病患者的預防用藥[11]。

MS因胰島素抵抗而不能正常進行葡萄糖和脂質代謝，類似中醫理論的“氣虛”、“氣化障礙”。“氣虛”、“脾虛不化”是其發病和疾病發展的重要病機。患者脾虛氣化不足，不能游溢精氣、脾氣散精，物化不正，出現脂肪在腹部堆積，糖分、脂質在血液中積累，此為“聚證”。益氣化聚為基本治法，治以益氣化聚方，方由黃芪、蒲黃、黃連、澤瀉、茵陳組成。黃芪味甘性溫，補中益氣，助脾散精，推動氣化，乃君藥；生蒲黃味甘性微寒，血分藥兼行氣分，血之上者可清，血之下者可利，血之滯者可行，散積聚、化瘀血，與君藥黃芪配伍，氣血相助，截斷病變由氣分傳變血分，乃臣藥；黃連味苦性寒，清熱、瀉火；澤瀉味甘性寒，利水、滲濕、泄熱，助黃連清熱，熱隨濕去，邪祛則清氣得升、濁氣得降，兩味共為佐藥。茵陳味苦、辛，性微寒，平肝瀉火，清利濕熱，更能發陳致新，有化痰、行滯、寬膈之功，入肝、脾、胃諸經助藥性廣布，為使藥。諸藥合用，氣化恢復，痰濁、濕熱、瘀血消散，精微物質得以正常化生、布散[4]。臨床及基礎研究證實益氣化聚方可明顯改善胰島素抵抗[3，5]。根據同病類證、病證結合理論，此方治療MS 及其多種組分疾病，包括中心性肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血壓、微量白蛋白尿等都獲得了比較滿意的療效[4，12-15]。

MS 的高糖或高脂狀態可損害患者的血管內皮，導致微炎性反應，一些炎性因子的變化可預測2 型糖尿病和心腦血管事件的發生[16-17]。CRP、TNF-α、IL-6是啟動炎癥反應的關鍵細胞因子，是全身炎癥的標志物，與胰島素抵抗密切相關，也是冠心病發病的高危因子。PAI-1 和t-PA 是調節纖溶活性的一對關鍵物質，t-PA 是纖溶系統的主要生理性激活劑，可激活纖溶酶原，使之變為纖溶酶，溶解血管內皮沉積的纖維蛋白，以防止血栓形成。PAI與t-PA 1∶1結合，高效抑制t-PA活性，從而調節機體內生理性纖溶酶的活性并控制纖維蛋白分解程度[18]。正常情況下，機體凝血與纖溶系統處于平衡狀態，一旦打亂此平衡，則易導致血栓形成或出血傾向。MS患者纖溶活性受損，致PAI-1升高，t-PA降低，纖溶系統失衡，導致血管纖維蛋白分解活性降低，纖維蛋白沉積，形成微血栓，繼而聚集形成血栓，是動脈粥樣硬化及心腦血管事件發生的重要因素。本研究觀察益氣化聚方對MS 患者CRP、TNF-α、IL-6、PAI-1 和t-PA 的影響，以了解益氣化聚方對MS患者炎癥狀態和高凝狀態的干預作用。

本研究結果顯示：益氣化聚方研究組干預代謝綜合征患者12 周后，與治療前相比，患者腰圍、臀圍、WHR明顯減小，也顯著小于對照組治療后的水平，提示益氣化聚方可明顯改善MS患者的腹型肥胖。研究組治療后血壓水平(SBP、DBP、MAP)顯著低于本組治療前和對照組治療后水平，提示此方可控制MS 患者的血壓。治療后研究組糖代謝指標(FPG、2 hPPG、HbA1c)及HOMA-IR 水平，與治療前和對照組治療后比較，明顯下降，提示益氣化聚方可降低代謝綜合征患者的高血糖、改善胰島素抵抗。治療12 周后，益氣化聚組CRP、TNF-α、IL-6及PAI-1水平明顯低于治療前，也明顯低于對照組治療后水平；t-PA水平益氣化聚組治療后較治療前明顯升高，也明顯高于對照組治療后水平，提示益氣化聚方治療可以明顯減輕MS 患者炎癥反應、改善纖溶活性，對心腦血管有一定保護作用。益氣化聚方可明顯改善MS 患者的腹型肥胖、控制血壓、降低高血糖水平、減輕炎癥反應、改善纖溶狀態，其機理可能與改善胰島素抵抗相關。而對血脂四項的調節，研究組治療前后比較雖無統計學意義，但可見改善趨勢，可能與樣本量較小、研究時間較短等因素有關，尚有待進一步研究。

綜上所述，本研究保持基礎治療不變，加載益氣化聚方干預MS，結果顯示，益氣化聚方可明顯減輕代謝綜合征患者的中心性肥胖，降低血糖，控制血壓，改善胰島素抵抗，并可調節心腦血管疾病高危因子，減輕炎癥反應、改善纖溶活性。故基于益氣化聚法的中西醫結合治療對代謝綜合征及心腦血管并發癥的防治具有相當的優勢。