托伐普坦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療老年慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗患者的效果及對心功能的影響

范順娟，羅先虎，毛小運

重慶三峽醫(yī)藥高等專科學校附屬人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學科1、心血管內(nèi)科2，重慶 404100

慢性心力衰竭因心肌收縮力下降、心搏出量減少、導(dǎo)致無法將回心血量全部排出，引發(fā)心室泵血功能低下[1]，臨床表現(xiàn)主要以心慌、乏力、呼吸受限，耐力下降、少尿及腎功能損害為主[2]。托伐普坦主要用于治療抗利尿激素分泌異常伴有心力衰竭的患者，在利尿的同時不引起鈉和鉀的丟失，但長期大量用藥有可能會損害患者肝功能[3]。重組人腦利鈉肽(rhBNP)是通過DNA 基因重組技術(shù)研制的治療心力衰竭的藥物，能夠選擇性地擴張肺循環(huán)和冠脈循環(huán)。有研究表明，rhBNP 能夠改善患者血冠狀動脈血液的流動力學的相關(guān)指標，增加血流量，兼具調(diào)節(jié)血壓、舒張血管的作用，在臨床中治療失償性心力衰竭已得到廣泛的應(yīng)用[4]。本研究旨在探討托伐普坦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療老年慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗患者的效果及對心功能的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析重慶三峽醫(yī)藥高等專科學校附屬人民醫(yī)院2018年11月至2019年11月收治的80 例老年慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者的臨床資料。納入標準：(1)所有患者均符合《慢性心力衰竭基層診療指南(實踐版·2019)》的診斷標準[5]；(2)符合利尿劑抵抗的診斷標準：胃腸道水腫導(dǎo)致口服藥物吸收減少，腎小球濾過率(GFR)下降導(dǎo)致分泌到腎小管腔內(nèi)的藥物減少，利尿劑無法到達腎小管作用部位；(3)代償機制：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活導(dǎo)致鈉在近曲小管的重吸收增加；利尿后鈉潴留；(4)腎小管改變：長期使用袢利尿劑導(dǎo)致RAAS 激活進一步引起遠曲小管肥厚增生；(5)集合管的醛固酮分泌增加。排除標準：①患有先天性心臟病；②合并有糖尿病、高血脂者；③肺動脈高壓及肺部感染者；④免疫系統(tǒng)疾病。按治療方式的不同將患者分為觀察組和對照組，每組40 例，對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予托伐普坦治療，觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人腦利鈉肽靜脈沖擊治療。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員批準后實施。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

1.2 治療方法 兩組患者入院后均進行常規(guī)處理，包括抗菌、增強免疫力、保持水電解質(zhì)平衡，并給予患者皮下靜脈注射強心劑、血管擴張劑等常規(guī)治療。對照組患者采用托伐普坦(規(guī)格：15 mg，廠家：石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20110115)口服治療，用法：初始劑量為15 mg，次日根據(jù)病情調(diào)整30～60 mg，1次/d。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人腦利鈉肽(rhBNP)(規(guī)格：0.5 mg，廠家：成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033)進行靜脈注射沖擊治療，用法：初始劑量75 mg/次，2 次/d，對于病情嚴重的患者，調(diào)整劑量100 mg/次。兩組患者的治療時間均為兩周。

1.3 觀察指標 ①臨床療效[6]：臨床療效分為顯效、有效、無效三類，評價標準參照美國紐約心臟學會修訂的心功能分級標準方案進行評判。顯效，治療后患者臨床癥狀及病體特征明顯改觀得到明顯改善，心功能改善2 級；有效，治療后患者臨床癥狀有所改善，心功能改善1 級；無效，對臨床治療沒有反應(yīng)，臨床癥狀和病情甚至有惡化的趨勢，心功能改善不足1 級。臨床總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②術(shù)中輸液量、尿液時間及住院時間：比較兩組患者治療期間的術(shù)中輸液量、尿液時間及住院時間。③心功能：兩組患者治療前后均使用美國LOGIQE9 多普勒儀超聲心動圖對左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室射血分數(shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、心臟指數(shù)(CI)進行檢測并記錄相關(guān)數(shù)據(jù)。④血清N端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)：兩組患者治療前后抽取5 mL 靜脈血進行離心、靜置，提取上層血清液冷凍保存，將待檢的血清采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，試劑盒購買于北京博奧森生物技術(shù)有限公司。⑤不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS18.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療后，觀察組患者的臨床療效總有效率為95.0%，明顯高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.114，P=0.043<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療期間的輸液量、尿液時間及住院時間比較 治療后，觀察組患者的輸液量、尿液量明顯多于對照組，住院時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療期間的輸液量、尿液時間及住院時間比較()

表3 兩組患者治療期間的輸液量、尿液時間及住院時間比較()

2.3 兩組患者治療前后的心功能比較 與治療前比較，兩組患者治療后的LVEDD、LVESD水平明顯降低，LVEF、SV、CI 水平明顯升高，且觀察組患者的LVEDD、LVESD 水平明顯低于對照組，LVEF、SV、CI水平明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的心功能比較()

表4 兩組患者治療前后的心功能比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.4 兩組患者治療前后的血清NT-proBNP 水平比較 與治療前比較，兩組患者治療后的NT-proBNP 明顯降低，且觀察組患者的血清NT-proBNP 明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血清NT-proBNP水平比較(，pg/L)

表5 兩組患者治療前后的血清NT-proBNP水平比較(，pg/L)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.5 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.530，P=0.060>0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

慢性心力衰竭在臨床上經(jīng)常發(fā)生在慢性心衰的基礎(chǔ)上發(fā)作的左心功能異常，其會出現(xiàn)心臟收縮功能下降、心臟負荷加重，最終導(dǎo)致心肌排血量下降，而導(dǎo)致肺循環(huán)、周圍循環(huán)阻力和壓力的升高，發(fā)生肺淤血、肺水腫[7-8]。該病主要病因為心臟負荷過重、各種類型的心肌病、主動脈夾層等[9]。孟淑華等[10]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者由于藥物吸收不良、腎血流量下降、氮質(zhì)血癥、低白蛋白血癥，會影響利尿劑發(fā)揮作用，導(dǎo)致下肢水腫凹陷性水腫，重癥者可波及全身，嚴重危及患者的身體健康。

腎集合管主細胞表面有血管加壓素V2 受體(V2R)，當它接受外在的抗尿激素(ADH)刺激之后就會啟動細胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)(ACS)引起細胞內(nèi)第二信使cAMP(環(huán)腺苷酸)濃度升高，從而激活cAMP依賴的蛋白激酶A，打開腎集合管主細胞靠近腎集合管腔的水通道蛋白，從而使腎結(jié)合管腔里面的水重新被吸收回腎集合管髓間質(zhì)。而托伐普坦的作用機理就在于阻斷了抗利尿激素和血管加壓素V2受體之間的結(jié)合，從而阻斷了后面的一系列生理過程，阻止腎結(jié)合管主細胞從腎結(jié)合管腔中重吸收水，從而達到利尿的效果[11]。rhBNP是利用基因重組技術(shù)以大腸桿菌為生產(chǎn)菌排序、分子結(jié)構(gòu)及生物活性，具有促進尿鈉排泄、利尿、舒張血管平滑肌、對RAAS進行抑制，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓的作用。目前rhBNP 多應(yīng)用于心力衰竭的臨床治療，該藥具有起效快和不通過腎臟排泄的特點，能夠快速與特異性的利鈉肽受體相結(jié)合，通過環(huán)單磷酸鳥苷擴張動靜脈降低全身動脈壓、肺動脈楔壓和右房壓的指標水平，從而緩解患者的心臟負荷，改善患者的呼吸難度和其他臨床癥狀[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，采用托伐普坦聯(lián)合rhBNP治療的患者臨床療效、一般情況、血壓均優(yōu)于對照組的患者。通過分析是聯(lián)合用藥發(fā)揮的協(xié)同作用可進一步提高患者心肌收縮，抑制RAAS的工作，降低血管緊張素Ⅱ水平，達到降低血壓的作用，縮短了患者的住院時間。此外接受托伐普坦聯(lián)合rhBNP 治療的患者心功能改善情況均優(yōu)于對照組，通過分析是rhBNP是天然的抗心臟重塑劑，能夠直接阻斷心臟組織纖維化基因表達的上調(diào)，抑制心肌纖維母細胞合成膠原纖維，促進細胞外基質(zhì)降解，維持心臟組織彈性，逆轉(zhuǎn)左心室重塑，達到全面保護心臟的作用[14]。與此同時接受聯(lián)合用藥治療的患者血清NT-proBNP 指標水平低于對照組，通過分析是由于NT-proBNP 既反映心功能也反映腎功能，但它與心功能的關(guān)聯(lián)更為密切，患者心功能得到改善，因此血清NT-proBNP 的表達得到控制[15]。同時接受聯(lián)合治療的患者在治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.5%，與對照組的22.50%比較差異無統(tǒng)計學意義，顯示聯(lián)合用藥安全可靠、不良反應(yīng)少的特點。本研究仍存在不足之處，比如對比分析肺功能、動脈血氣指標等，因此對于該方案仍需要拓展性的深入研究。

綜上所述，托伐普坦聯(lián)合rhBNP治療老年慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者的臨床療效顯著，可有效縮短患者住院時間，改善患者的心功能和血清NT-proBNP的指標水平，降低低血壓并發(fā)癥的發(fā)生率。