血栓彈力圖評估PCI后氯吡格雷不敏感患者抗血小板藥物的療效

張苗苗，史曉紅，范煜東，張慶軍，張子龍，吳迪

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）已廣泛應用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的治療。而行PCI的患者中，血小板活化和聚集在冠狀動脈（冠脈）支架內血栓形成中起關鍵作用，PCI圍術期及術后長期應用抗血小板藥物尤為重要。即使接受標準的抗血小板治療，仍有部分患者發生心臟缺血及血栓事件[1]，目前國際上的抗血小板治療的效果缺乏科學客觀的臨床評價手段，治療的個體化難以有效實施。血栓彈力圖（TEG）廣泛用于測量花生四烯酸（AA）和腺苷二磷酸（ADP）途徑誘導的血小板抑制率，在評估抗血小板治療的效果中發揮了重要作用[2,3]。但冠心病PCI后不同抗血小板藥物的療效，尤其是對ADP抑制率下降的患者更換藥物后的效果評價目前尚未統一結論。本研究擬應用血栓彈力圖評估冠心病PCI后患者血小板抑制率的情況及對氯吡格雷不敏感患者不同抗血小板藥物的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組選取2013年8月至2015年10月于應急總醫院心內科住院行PCI并規律應用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治療的冠心病278例，其中男性187例，女性91例，年齡36～91（65.19±11.08）歲。納入標準：診斷為冠心病并行PCI的患者，同時規律應用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治療。排除標準：急性感染、出血性疾病、慢性肝功能不全、嚴重心瓣膜病、嚴重心力衰竭、心源性休克、惡性腫瘤、妊娠或其他預期壽命小于1年的嚴重疾病的患者。分析278例入組患者AA抑制率和ADP抑制率的不達標情況；根據ADP抑制率是否達標分為達標組及未達標組；ADP抑制率未達標組即對氯吡格雷不敏感患者100例，隨機將其中49例的氯吡格雷更換為替格瑞洛治療，為替格瑞洛組，并于1周后復查血栓彈力圖，應用氯吡格雷的患者為氯吡格雷組；分析替格瑞洛組換藥前后AA抑制率和ADP抑制率的變化及其與達標組的差異。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料的收集臨床基本資料包括年齡、性別、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、飲酒、周圍血管病、腦血管病史及陳舊心肌梗死等病史等。

1.2.2 生化指標檢測所有對象于清晨空腹12 h采肘靜脈血5 ml，測定膽紅素、血脂、腎功能、血糖及同型半胱氨酸等生化指標，均由貝克曼AU2700全自動生化分析儀自動檢測。試劑由日本第一化學藥品株式會社、北京中生北控有限公司和德賽公司提供。

1.2.3 血栓彈力圖檢測規范應用拜阿司匹林 100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d雙重抗血小板治療7 d后，采集患者的空腹血液樣本進行血栓彈力圖檢測。應用TEG系統（CFMS-LEPU-8800，中國）測試AA抑制率和ADP抑制率。AA抑制率和ADP抑制率分別通過AA和ADP途徑對血小板產生抑制作用。AA抑制率＜50%為AA抑制率未達標，AA抑制率≥50%為AA抑制率達標；ADP抑制率＜50%為ADP抑制率未達標，ADP抑制率≥50%為ADP抑制率達標。

1.2.4 隨訪情況隨訪患者出院1年內呼吸困難、出血、過敏等藥物相關不良反應發生情況。

1.3 統計學方法所有數據均采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，正態分布數據兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；非正態分布數據采用非參數檢驗。計數資料采用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血栓彈力圖檢測結果通過血栓彈力圖檢測的278例冠心病PCI后患者，ADP抑制率未達標100例，占入組患者的35.97%；ADP抑制率達標患者178例，占入組患者的64.03%。AA抑制率未達標46例，占入組患者的16.55%；AA抑制率達標232例，占入組患者的83.45%。ADP抑制率未達標患者的比例高于AA抑制率未達標患者比例。

2.2 兩組基線資料比較根據ADP抑制率是否達標（ADP抑制率≥50%為達標）分為達標組及未達標組，兩組在年齡、性別、高血壓病史、高脂血癥史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、周圍血管病史、腦血管病史及陳舊性心梗病史等方面差異無統計學意義（P均＞0.05），表1。

表1 兩組間基線資料的比較

2.3 替格瑞洛組換藥前后ADP抑制率及AA抑制率變化對氯吡格雷不敏感即未達標組患者100例，隨機將其中49例患者的氯吡格雷更換為替格瑞洛治療，作為替格瑞洛組，并于1周后復查血栓彈力圖，換藥后ADP抑制率及AA抑制率均較前升高，差異有統計學意義（P＜0.05），表2。

表2 換藥前后ADP和AA抑制率的比較（%）

2.4 替格瑞洛組換藥前后ADP和AA抑制率與達標組比較替格瑞洛組更換為替格瑞洛前ADP抑制率和AA抑制率低于達標組，差異有統計學意義（P＜0.05），表3。替格瑞洛組更換為替格瑞洛后ADP抑制率和AA抑制率與達標組相比，差異無統計學意義（P＞0.05），表4。

表3 換藥前與達標組ADP和AA抑制率的比較（%）

表4 換藥后與達標組ADP和AA抑制率的比較（%）

2.5 不良反應氯吡格雷組和替格瑞洛組在出院1年內隨訪均無嚴重出血及過敏反應的發生，替格瑞洛組4例（8.16%）患者出現輕度呼吸困難，堅持服藥后緩解，氯吡格雷組未出現呼吸困難，差異有統計學意義（P＜0.05，表5）；替格瑞洛組出現2例（4.08%）皮下瘀斑、鼻出血等輕微出血，氯吡格雷組出現7例（3.06%）皮下瘀斑、鼻出血、牙齦出血及便潛血陽性等輕微出血，兩組間輕微出血發生情況無統計學差異（P＞0.05），表5。

表5 兩組1年內不良反應對比

3 討論

抗血小板藥物治療可有效抑制血小板聚集，在PCI圍術期尤其是術后的應用至關重要[4]。阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療作為PCI后的常規用藥方案，可顯著降低術后心血管不良事件的復發及死亡風險[4,5]。然而，臨床上一部分患者即便接受了標準的雙聯抗血小板治療，仍有缺血性事件的再次發生，可能與抗血小板藥物未有效抑制血小板活性有關[6]。從藥理學機制看，阿司匹林通過阻斷血栓素A2引起血小板聚集發揮其抗血小板作用；氯吡格雷通過不可逆地抑制ADPP2Y12受體達到抑制血小板聚集的目的。血栓彈力圖可通過不同的血小板誘導劑激活凝血途徑的特定部分，其中AA途徑抑制率和阿司匹林有關，而ADP途徑抑制率與氯吡格雷或替格瑞洛有關。檢測中誘導劑AA和ADP介導的血小板聚集在凝血級聯反應中所發揮的作用可分別被量化，通過公式可直接得到抗血小板藥物阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛對血小板聚集率的影響[7]，有效區分不同作用機制藥物的療效，以便采取更為針對性的治療方案。研究表明，在檢測對氯吡格雷的反應性時，TEG相比光濁法、流式細胞技術具有更好的相關性[8]。

本研究利用TEG對PCI后規律服用阿司匹林和氯吡格雷的278例患者進行檢測，發現ADP抑制率未達標者占35.97%，AA抑制率未達標者占16.55%，ADP抑制率未達標患者多于AA抑制率未達標患者。ADP抑制率未達標組患者ADP抑制率＜50%，提示對氯吡格雷不敏感，隨機將其中49例患者的氯吡格雷更換為替格瑞洛抗血小板治療，換藥后ADP和AA抑制率均較換藥前升高（P＜0.05），與對氯吡格雷敏感患者（達標組）相比，兩組對血小板的抑制作用無明顯差異（P＞0.05），提示替格瑞洛可以提高血小板在ADP途徑和AA途徑對抗血小板藥物的反應性，且未增加出血等不良反應。結果表明，替格瑞洛應用于對氯吡格雷不敏感患者不僅能夠增強ADP途徑血小板抑制率，同時能顯著改善AA誘導的血小板抑制率，分析其原因為：①將氯吡格雷替換為替格瑞洛后會影響體內血小板的活性和聚集能力，即機體整體血小板聚集能力下降，使阿司匹林的藥效在一定程度上得到改善。②AA抑制率直接受替格瑞洛交叉影響的作用可能很小，主要與這兩種藥物影響COX-2通路，使COX-2活性降低有關。這是血小板基本功能受損后造成的AA抑制率的假性放大。替格瑞洛作為新一代的P2Y12受體拮抗藥，較傳統噻吩吡啶類抗血小板藥物具有更加強效、穩定地抑制血小板聚集作用。

綜上所述，研究顯示血栓彈力圖對ADP抑制率的測定有助于篩選出PCI后對氯吡格雷不敏感的患者，對于此類患者將氯吡格雷更換為替格瑞洛后可提高血小板AA途徑和ADP途徑對抗血小板藥物的反應性，并不增加出血等藥物不良反應發生。提示血栓彈力圖可作為一個有效的工具評估PCI后對氯吡格雷不敏感患者中不同抗血小板藥物的療效，為患者制定個體化的抗血小板治療方案以增加抗血小板療效。本研究樣本量較少，其確切效果和作用機制有待進一步探討。