重組人尿激酶原對高血栓負荷急性ST段抬高型心肌梗死患者延期PCI的影響

李雪杰，吳棟梁，王麗萍，方順淼

急性心肌梗死患者能夠及早恢復冠脈血供、達到再灌注是治療的關鍵所在。隨著臨床藥物研發和介入技術的進步，溶栓和急診直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）作為再灌注治療的兩種主要手段，可以開通大多數急性阻塞的冠狀動脈（冠脈），恢復再灌注，挽救瀕臨死亡的心肌細胞，保護心功能[1,2]。在急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者中，罪犯血管的病理基礎不同，閉塞時間和部位不同，血栓負荷量往往存在很大差異。相關研究證實[3,4]，直接PCI術中出現無復流或緩慢血流的重要因素就是冠脈內高血栓負荷，如處理不當，會顯著增加心肌梗死患者的死亡率。急診PCI治療圍術期抗血栓藥物的應用是臨床研究熱點[5]，本研究通過回顧性分析了高血栓負荷STEMI患者的臨床資料，以探討血栓抽吸聯合重組人尿激酶對高血栓負荷患者延遲介入治療的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2017年1月至2019年12月于延安大學咸陽醫院因STEMI行冠脈造影術的患者。根據術中冠脈內給藥的不同將入選患者分成尿激酶原冠脈內溶栓后延期支架組（n=54例）、單純血栓抽吸延期支架組（n=52例）。入選標準：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》診斷標準；②發病時間在12 h內；③冠脈造影及PCI時滿足以下特點，①符合高血栓負荷，TIMI血栓積分≥4分，②經初步介入干預，冠脈血流恢復TIMI 3級，梗死相關動脈（IRA ）病變長度＞20 mm。排除標準：①凝血功能障礙，有出血傾向及出血史者；②嚴重肝腎功能衰竭；③既往有顱內出血史；④不能控制的高血壓（＞180/110 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）。本研究已通過本院倫理委員會審核并批準。

1.2 方法入選所有患者均通過綠色通道直接啟動急診PCI。術前嚼服負荷量雙抗（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg），術中應用普通肝素100 U/kg抗凝。導絲通過病變后采用Export導管進行血栓抽吸，直至造影證實血栓影消失或減少，前向血流改善。尿激酶原組患者在抽吸完畢后，用肝素鹽水反復沖洗干凈抽吸導管，再沿導絲將其送至閉塞段近端，經抽吸導管于冠脈內緩慢注射重組尿激酶原20 mg，血栓抽吸組僅行血栓抽吸。經以上兩種處理后，保證IRA殘余狹窄至少＜70%，前向血流恢復TIMI 3級，觀察約15～20 min無變化后結束手術。術后繼續口服雙聯抗血小板藥物，靜脈持續替羅非班0.1 μg/kg·min泵入24～36 h，皮下注射依諾肝素1 mg/kg 1/12 h 5～7 d等藥物治療。住院治療7 d后復查冠脈造影，如病變血管狹窄＜70%且遠端血流TIMI3級則藥物保守治療，兩組患者均選用藥物洗脫支架。

1.3 觀察指標急診術后IRA的TIMI血流分級、TIMI心肌灌注（TMPG）分級及術后2 h心電圖ST段回落＞50%的比例，住院治療7 d后PCI過程中慢血流/無復流發生率、支架植入數量，出血情況，術后3個月主要不良心血管事件（MACE）。入院1周及術后3個月行超聲心動圖檢查，并記錄左室射血分數（LVEF）、左室舒張末內徑（LVEDD）。

1.4 統計學方法采用SSPS 13.0統計軟件進行分析。計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，配對計量資料比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線臨床資比較兩組患者在年齡、性別，危險因素、IRA，術后2 h心電圖ST段回落＞50%比例等方面，差異無統計學意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.2 兩組延期支架置入后臨床指標7d后行PCI治療過程中尿激酶原組心肌灌注不良（TMPG分級≤2級）4例（7.4%），血栓抽吸組15例（28.8%）；尿激酶原組 5例（9.3%）發生慢血流/無復流（TIMI血流≤2級），血栓抽吸組13例（25%）發生慢血流/無復流。尿激酶原組患者心肌灌注不良及慢血流/無復流發生率及比例均顯著低于血栓抽吸組（P＜0.05）。支架植入數量尿激酶原組較血栓抽吸組少（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者延期支架置入中各項指標比較

2.3 兩組患者出血情況兩組患者均無主要出血及小出血發生。尿激酶原組發生輕微出血 6例（11.1%），包括牙齦出血2例、穿刺部位出血3例、皮下小出血1例；血栓抽吸組發生輕微出血3例（5.8%），包括穿刺部位出血1例、牙齦出血2例。兩組總出血發生率比較差異無統計學意義（P＝0.489）。

2.4 兩組患者術后3個月MACE事件兩組患者均無心源性猝死及支架內血栓事件發生。尿激酶原組發生嚴重心力衰竭1例、心絞痛1例，總MACE發生率3.5%；血栓抽吸組發生嚴重心力衰竭5例、頻發心絞痛5例，非致死性再發心肌梗死1例，總MACE發生率21.2%，顯著高于尿激酶原組（P＜0.05）。

2.5 入院1周及術后3個月心臟超聲結果入院1周時，重組尿激酶原組與血栓抽吸組LVEF比較，差異無統計學意義（P=0.176），兩組LVEDD差異無統計學意義（P=0.680）；術后3個月復查心臟超聲，重組尿激酶原組LVEF為（53.28±3.06）%，明顯高于血栓抽吸組（49.71±6.0）%，差異具有統計學意義（P=0.000）；血栓抽吸組的LVEDD為（55.52±5.41）mm，顯著高于尿激酶原組（53.33±4.12）mm，差異有統計學意義（P=0.021），表3。

表3 兩組患者心臟超聲結果比較

3 討論

及時開通罪犯血管，恢復再灌注是STEMI患者最重要的治療原則，但部分IRA內存在著較高的血栓負荷，不當的PCI操作會加重血栓破碎及向遠端脫落風險，導致IRA遠端或微循環栓塞，影響心肌組織水平灌注[6]。TAPAS研究[7]發現，盡管使用了血栓抽吸和強化抗栓治療，但在接受了急診支架植入治療的STEMI患者中僅有50%在術后即刻達到正常的心肌再灌注。將支架急診放置在高血栓負荷的病灶中可導致冠脈遠端血管栓塞和無復流，這與更大的心肌梗死面積、更低的射血分數和更高的死亡率相關[8]。因此，如何處理高血栓負荷病變，及時有效恢復冠脈TIMI 3級血流是進一步改善STEMI患者近遠期預后的關鍵問題。

急診冠脈介入中在血栓抽吸的基礎上聯合冠脈內注射抗栓類藥物越來越多的被心血管介入醫生所認同。10多年前Sezer等對STEMI患者行急診PCI后，在冠脈內注射低劑量鏈激酶，發現能改善冠脈血流儲備、微循環功能指數[9,10]。有研究顯示，在急診PCI術后給予小劑量尿激酶（冠脈腔內應用），心肌的微循環可得到改善[11,12]。重組人尿激酶原為尿激酶前體，可特異地與纖溶酶結合，降解血栓纖維蛋白，纖維蛋白降解產物還可使尿激酶原發生級聯放大效應，使其活性增加500倍，達到很好的溶栓效果[13]。多項臨床研究表明[14-16]，血栓抽吸后于IRA內注射重組人尿激酶原，通過級聯放大效應充分溶解血栓纖維蛋白，使冠脈遠端的微血栓徹底溶解，可改善IRA的前向血流，提高心肌組織水平灌注。

對于高血栓負荷的STEMI患者，急診術中IRA的前向血流恢復，支架植入的時機如何選擇？Ke等[17]研究發現對于高血栓負荷的早期血栓抽吸恢復冠脈前向血流，擇期置入支架是安全可行的。吳志勇等[18]將STEMI患者行血栓抽吸后延遲10～14 d行支架置入術，研究結果顯示延遲支架置入可減少術后慢血流/無復流現象的發生，改善支架貼壁和心肌灌注，減少不良心血管事件發生。另研究發現[19,20]高血栓負荷病變的AMI患者在積極采取各種措施開通血管后，充分抗栓藥物治療的基礎上進一步降低血栓負荷，延遲支架置入，能正確選擇支架的直徑和長度，更同時也能降低支架的置入率，可減少無復流，改善心肌灌注，減少 MACE，改善預后。

謝洪祥等[21]研究發現高血栓負荷急性STEMI患者經血栓抽吸以后，延遲支架置入可顯著減少慢血流/無復流發生率，減少復合終點事件發生率，改善患者心功能。本研究選擇高血栓負荷患者在冠脈內充分血栓抽吸+冠脈內溶栓處理基礎上規范化藥物治療，采用延期支架策略。結果顯示，僅行血栓抽吸組術后慢血流/無復流發生率高于尿激酶原組。而冠脈內應用尿激酶原劑量小，不增加患者術后出血風險，安全性較高。本研究追蹤術后3月內MACE事件，尿激酶原組發生率顯著低于血栓抽吸組。術后3個月時LVEF與發病1周內時相比，尿激酶原組增幅明顯高于抽吸組入組，抽吸組LVEDD增高幅度較大。

綜上所述，本研究對冠脈高血栓負荷患者抗栓藥物到介入治療時機進行了創新性的結合，對于急診PCI的高血栓負荷變，在血栓抽吸后經抽吸導管于IRA內注射重組人尿激酶原可以獲得更好的心肌組織水平灌注，且不增加術后出血風險，采用了延期支架策略，避免了急性期球囊擴張及支架置入操作造成不穩定斑塊或者血栓碎屑脫落[22]，血管痙攣等對其遠端灌注效果造成不利影響，明顯降低無復流/慢血流的發生，改善TIMI血流，增加遠端微循環灌注。部分患者延期PCI時因斑塊狹窄程度較輕，避免了置入支架。但本研究樣本量較小，對延期介入治療的僅做了發病1周的對照，而現有研究發現時間6 h～30 d 均可，而最佳延期時間尚不明確，還需多中心進行更大規模的臨床隨機對照試驗果進一步證實。