抗抑郁藥臨床試驗受試者脫落情況及影響因素

鐘瀟琦，汪欽林，梁卉薇，李 烜，楊嬋娟

（廣州醫科大學附屬腦科醫院，廣東 廣州 510370*通信作者：楊嬋娟，E-mail：yangwang2004@126.com）

臨床試驗是指以人體為對象的試驗，意在發現或驗證某種試驗的臨床醫學、藥理學以及其他藥效學作用、不良反應，或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，以確定藥物療效與安全性的系統性試驗［1］。根據人用藥品注冊技術要求國際協調會制訂的《藥物臨床試驗質量管理規范》（ICH-GCP），藥物臨床試驗的受試者依從性是指受試者按研究者規定進行治療、與醫囑一致的行為。受試者依從性是影響觀察新藥治療效果的重要因素，也是試驗結果發生偏倚的主要危險因素之一［2］。脫落是指臨床試驗過程中受試者由于各種原因不能完成試驗規定的全部流程而提前退出［3］，退出可能會引起臨床試驗的療效指標和安全性指標缺失，在某種程度上引起統計結果偏倚［4］，過高的脫落率可嚴重影響試驗的內部真實性和研究結論的可信度［5-6］。因此，如何在臨床試驗過程中提高受試者依從性，減少脫落以及相關的數據缺失，提高研究數據的質量，已越來越受到臨床試驗研究者的重視。抗抑郁藥物的研發是近年來精神科較為熱門的研究領域之一，為探討抗抑郁藥物臨床試驗受試者的依從性問題，本研究回顧性分析廣州醫科大學附屬腦科醫院2013年-2020年完成的Ⅱ-Ⅲ期抗抑郁藥物臨床試驗相關資料，分析受試者脫落情況及脫落原因，探討受試者脫落的影響因素，對抗抑郁藥物臨床試驗受試者管理提出建議，為同行提供有益的經驗借鑒。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析廣州醫科大學附屬腦科醫院2013年-2020年完成的9項Ⅱ期和Ⅲ期抗抑郁藥物臨床試驗門診受試者資料。

1.2 調查方法

使用自編調查表收集臨床試驗基本設計，包括治療周期、對照藥物選擇、給藥頻率、訪視次數等，同時收集受試者人口學資料、臨床特征、試驗完成情況等信息，并記錄受試者脫落的原因。

1.3 統計方法

采用SPSS 22.0進行統計分析，對年齡等定量資料使用（±s）描述，采用t檢驗比較組間差異；對性別、受教育程度、療效等分類資料以率或構成比描述，采用χ2檢驗比較組間差異。采用Spearman相關分析探討受試者脫落與人口學資料和臨床特征的相關性，采用二元Logistic回歸分析受試者脫落的影響因素。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 臨床試驗設計基本情況

共調查抗抑郁藥物臨床試驗9項，均為國內多中心藥物臨床試驗項目，其中Ⅱ期臨床試驗4項，Ⅲ期臨床試驗5項，均采用雙盲隨機對照設計，雙盲觀察周期為6～10周，給藥途徑均為口服用藥。不同試驗設計分組的完成率組間比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 臨床試驗設計基本情況

2.2 受試者脫落原因及脫落時間

共入組157例，完成120例，脫落37例，脫落率為23.57%。脫落的原因分別為：療效欠佳［13例（35.14%）］、發生不良事件［12例（32.43%）］、撤回知情同意書［8例（21.62%）］、失訪［4例（10.81%）］。

脫落的受試者進行臨床試驗的時間為（3.16±1.83）周，雙盲觀察期第4周脫落比例最高［10例（27.03%）］，其次為第1周［9例（24.32%）］、第2周［7例（18.91%）］、第 3周［4例（10.81%）］、第 5周［2例（5.41%）］、第6周［4例（10.81%）］、第8周［1例（2.70%）］。

2.3 完成試驗者與脫落者人口學資料和臨床特征比較

完成試驗組與脫落組受教育程度、焦慮程度、總體療效以及不良事件差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01）。見表2。

表2 完成試驗者與脫落者人口學資料和臨床特征比較

2.4 受試者脫落與人口學資料和臨床特征的相關性

受試者脫落與焦慮程度（r=0.224，P＜0.01）和不良事件（r=0.158，P＜0.05）呈正相關，與受教育程度（r=-0.209，P＜0.01）和總體療效（r=-0.545，P＜0.01）呈負相關。見表3。

表3 受試者脫落與人口學資料和臨床特征的相關性

2.5 受試者脫落影響因素Logistic回歸分析

以受試者脫落為因變量（脫落=1，完成試驗=0），焦慮程度、不良事件、受教育程度和總體療效為自變量進行二元Logistic回歸分析，最終進入模型的三個變量分別為受教育程度（β=-0.611，OR=0.543，P＜0.05）、就診次數（β=-1.831，OR=0.160，P＜0.01）、總體療效（β=-2.286，OR=0.102，P＜0.01）。回歸方程：P=8.353-0.611*受教育程度-1.831*就診次數-2.286*總體療效，模型檢驗有統計學意義（χ2=67.402，P＜0.01）。見表4。

表4 受試者脫落影響因素Logistic回歸分析

3 討 論

受試者管理是藥物臨床試驗管理中的關鍵環節之一［7］。臨床試驗中受試者脫落與多種因素有關，包括試驗設計因素（試驗藥物的種類、療程、實施方法等），受試者個體因素（年齡、受教育程度、經濟水平、職業、嗜好、健康信念）［8-9］以及與治療相關的因素如藥物不良反應等［10］。本研究結果顯示，在抗抑郁藥物臨床試驗中，受教育程度低、首次就診、療效不佳以及焦慮程度重、發生不良事件是受試者脫落的影響因素，與國內其他藥物臨床試驗受試者脫落情況的研究結果［11-12］基本一致。

不同試驗設計的抗抑郁藥物臨床試驗完成率差異無統計學意義，推測納入本次調查的項目試驗方案設計如觀察周期、給藥頻率、訪視次數等較合理，從試驗設計層面保證了的受試者依從性。在其他治療領域，盧根娣等［8］研究表明，受試者依從性與治療方案的復雜性呈負相關，且治療時間越長，受試者依從性越差。此外，給藥途徑、隨訪頻率以及試驗相關獲益均對受試者依從性產生影響，試驗方案過于復雜、訪視次數密集、頻繁采集血樣均容易導致受試者脫落［13-14］。因此，為減少試驗過程中受試者脫落，臨床試驗設計應充分考慮其科學性，兼顧其執行的合理性［15］。

受試者脫落的原因方面，發生不良事件是脫落最常見的原因之一，占32.43%。在試驗的前4周內脫落率明顯高于其他時段，提示在抗抑郁藥物臨床試驗的早期，受試者因不良事件而脫落的可能性較高，這與臨床實踐觀察到的抗抑郁藥臨床效應滯后（用藥2～3周后起效）［16］、常見副反應多出現于治療早期等治療特點相符。因此，在臨床試驗過程中，研究者及時有效地處理不良事件，加強與受試者溝通，有助于改善其遵醫行為、減少受試者脫落，以提高試驗結果的準確性和科學性［17-18］。

Logistic回歸分析結果顯示，受試者受教育程度偏低、首次就診、焦慮程度重、療效不佳、發生不良事件是其脫落的影響因素。因此，在臨床試驗的受試者篩選階段，研究者應充分了解受試者人口學資料及臨床特征，謹慎納入具有上述特征的人群，盡量排除藥物治療可能無效及治療風險較高的患者［19］，控制臨床試驗的脫落率。金艷等［11］研究也表明，焦慮程度較高是受試者脫落的不良影響因素。抑郁障礙患者往往合并不同程度的焦慮情緒，更容易對臨床試驗產生疑慮和不信任感。賈京津等［20］關于抑郁癥患者參與臨床試驗意愿的調查結果顯示，受試者在參與臨床試驗時擔心的問題位列前三的分別為藥物不良反應、藥物安全性以及個人信息安全。由此可見，在篩選入組時，研究者應做好充分知情工作，耐心解答受試者的疑問，讓受試者體驗到被尊重，這一點在精神科尤為重要。

綜上所述，研究者應在臨床試驗的各個階段實施有針對性的管理策略，提高受試者依從性、降低脫落率，從而保證藥物臨床試驗的數據質量。由于條件限制，本研究存在一定的局限性：①本研究為回顧性調查，部分信息采集可能存在主觀偏倚；②調查樣本全部來源于同一家醫院，且樣本量偏小，數據外推存在一定的局限。因此，在未來的研究中，可嘗試納入不同地區、不同醫院的受試者，擴大樣本量，以進一步驗證本研究所得的結論。