難治性抑郁癥與首發(fā)未用藥抑郁癥患者認(rèn)知功能比較

鄭朝盾 ，陳映梅 ，譚就維 ，劉國(guó)雄 ，蔡穎蓮 ，藍(lán)曉鳳 ，周燕玲 *

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510370；2.廣東省精神疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510370*通信作者：周燕玲，E-mail：zhouylivy@aliyun.com）

抑郁癥是最常見(jiàn)的精神障礙，全球抑郁癥患病人數(shù)達(dá)3.5億［1］。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示抑郁癥終生患病率為6.9%［2］?？挂钟羲幬锸侵委熞钟舭Y的首選方案，但是仍有約30%患者經(jīng)過(guò)規(guī)范抗抑郁治療后無(wú)明顯改善，成為難治性抑郁癥患者［3］。難治性抑郁癥可導(dǎo)致高致殘率、高自殺率、高死亡率，對(duì)患者個(gè)人、家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重危害。認(rèn)知功能受損是抑郁癥的一個(gè)核心癥狀，抑郁癥患者存在不同程度的記憶力、注意力、理解能力及執(zhí)行能力等功能下降，尤其是慢性化或者反復(fù)發(fā)作的患者認(rèn)知功能損害明顯［4］。

既往研究顯示，難治性抑郁癥患者的抽象概括、概念轉(zhuǎn)換、抑制能力、問(wèn)題解決明顯差于非難治性抑郁癥患者和健康對(duì)照組［5-7］，上述研究中的非難治性抑郁癥患者多為非首發(fā)或目前在服用抗抑郁藥或曾用抗抑郁藥的抑郁癥患者，不能排除病程、抗抑郁藥等對(duì)認(rèn)知功能的影響。其中一項(xiàng)研究分析了難治性抑郁患者和首發(fā)未用藥抑郁癥患者認(rèn)知功能的差異，但該研究主要關(guān)注的認(rèn)知功能維度為執(zhí)行功能［5］。根據(jù)既往研究報(bào)道，處理速度、工作記憶、學(xué)習(xí)記憶等也是常見(jiàn)的抑郁障礙患者認(rèn)知功能受損的維度［8］，因此，本研究著重探究難治性抑郁癥、首發(fā)未用藥抑郁癥患者及健康人群在處理速度、工作記憶、語(yǔ)言學(xué)習(xí)與記憶、視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶方面的認(rèn)知功能差異，并分析上述維度認(rèn)知功能與抑郁癥狀、焦慮癥狀的關(guān)系，旨在進(jìn)一步了解難治性抑郁癥患者認(rèn)知功能特點(diǎn)，為臨床采取干預(yù)措施改善功能預(yù)后提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入2016年11月-2019年12月在廣州某醫(yī)院門診就診的首發(fā)未用藥抑郁癥患者及難治性抑郁癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～65歲；②符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）診斷標(biāo)準(zhǔn)的重性抑郁障礙患者，由具有5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)師使用DSM-IV患者版的結(jié)構(gòu)化臨床定式訪談進(jìn)行診斷；③漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）評(píng)分≥17；④首發(fā)未用藥抑郁癥患者定義為首次抑郁發(fā)作，病程≤2年，且從未服用精神科藥物者；⑤難治性抑郁癥患者定義為曾經(jīng)服用至少兩種不同種類的抗抑郁藥足劑量足療程治療無(wú)效者（足劑量是指最大推薦劑量的2/3以上，足療程是指足劑量治療4周以上，慢性抑郁癥需要治療8周以上）［9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他重性精神障礙；②有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；③目前患有嚴(yán)重不穩(wěn)定的軀體疾??；④無(wú)法理解和完成認(rèn)知功能測(cè)試。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)未用藥抑郁癥患者共147例、難治性抑郁癥患者共102例，其中28例首發(fā)未用藥抑郁癥患者和20例難治性抑郁癥患者認(rèn)為沒(méi)必要參與評(píng)估、評(píng)估時(shí)間長(zhǎng)等原因拒絕入組。最終共119例首發(fā)未用藥抑郁癥患者和82例難治性抑郁癥患者入組并完成評(píng)估。

面向廣州社區(qū)招募健康人群。由具有5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)師使用DSM-IV非患者版的結(jié)構(gòu)化臨床定式訪談進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②臨床癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查顯示身體健康；③入組時(shí)HAMD-17評(píng)分＜7分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxious Scale，HAMA）評(píng)分＜7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有個(gè)人或者家族精神病史；②無(wú)法理解和完成認(rèn)知功能測(cè)試。從招募人群中選擇與本研究納入的抑郁癥患者性別、年齡、受教育年限匹配的健康人群71名作為健康對(duì)照組。本研究經(jīng)過(guò)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)［倫理審批號(hào)：（2016）第（030）號(hào)］，所有被試均簽署知情同意書。

1.2 評(píng)定工具

采用自編問(wèn)卷收集被試的年齡、性別、受教育年限、身高、體重、總病程等一般信息。

采用HAMD-17評(píng)定抑郁癥狀。共17個(gè)條目，大部分條目采用0～4分5級(jí)評(píng)分法，少數(shù)條目采用0～2級(jí)3級(jí)評(píng)分法。各條目評(píng)分之和為總評(píng)分，總評(píng)分越高表示抑郁癥狀越嚴(yán)重。

采用HAMA評(píng)定焦慮癥狀。共14個(gè)條目，采用0～4分5級(jí)評(píng)分法。各條目評(píng)分之和為總評(píng)分，總評(píng)分越高表示焦慮癥狀越嚴(yán)重。

采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)共識(shí)版（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）評(píng)估認(rèn)知功能。目前尚未檢索到MCCB在抑郁障礙人群中的信效度研究，但有較多研究將該量表應(yīng)用于情緒障礙如抑郁癥、雙相情感障礙患者認(rèn)知功能的評(píng)估［10-12］。根據(jù)既往研究報(bào)道，處理速度、工作記憶、學(xué)習(xí)記憶等是常見(jiàn)的抑郁障礙患者認(rèn)知功能受損的維度［8］。本研究選取了MCCB其中7個(gè)測(cè)驗(yàn)評(píng)定認(rèn)知功能：處理速度，包括連線測(cè)驗(yàn)、符號(hào)編碼及語(yǔ)義流暢性3項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)；工作記憶，包括字母數(shù)字序列及空間廣度2項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)；語(yǔ)言學(xué)習(xí)與記憶，即言語(yǔ)記憶分測(cè)驗(yàn)；視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶，即視覺(jué)記憶分測(cè)驗(yàn)。將各測(cè)驗(yàn)原始分轉(zhuǎn)換為T分（均數(shù)為50，標(biāo)準(zhǔn)差為10），評(píng)分越高表示認(rèn)知功能越好。

1.3 評(píng)定方法

被試入組后由篩選入組的醫(yī)師在安靜的心理測(cè)量室完成臨床癥狀及認(rèn)知功能評(píng)定，所有評(píng)定在同一天內(nèi)完成，耗時(shí)約45 min。主試在項(xiàng)目開(kāi)始前進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，一致性檢驗(yàn)良好，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）＞0.85。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。三組認(rèn)知功能比較采用多元協(xié)方差分析，協(xié)變量為一般資料、HAMA、HAMD-17評(píng)分，多重比較以Bonferroni校正P值。分別對(duì)兩組患者組內(nèi)HAMD-17及HAMA評(píng)分與MCCB評(píng)分進(jìn)行偏相關(guān)分析。在不同特征患者的癥狀及認(rèn)知功能比較中，為了兩亞組樣本量較為均衡，年齡、總病程是根據(jù)患者組內(nèi)的中位數(shù)進(jìn)行分亞組。所有項(xiàng)目均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

首發(fā)未用藥抑郁癥組、難治性抑郁癥組及健康對(duì)照組年齡、體重指數(shù)、婚姻和工作情況差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），難治性抑郁癥患者組總病程長(zhǎng)于首發(fā)未用藥抑郁癥組（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象一般資料比較

2.2 HAMD-17、HAMA及MCCB評(píng)分比較

首發(fā)未用藥抑郁癥組、難治性抑郁癥組及健康對(duì)照組HAMD-17、HAMA、處理速度、工作記憶、視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=732.786、297.183、27.179、3.793、17.402，P＜0.05 或 0.01）。進(jìn)一步兩兩比較顯示，難治性抑郁癥組和首發(fā)未用藥抑郁癥組的處理速度、視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶評(píng)分均低于健康對(duì)照組，難治性抑郁癥組的工作記憶評(píng)分低于健康對(duì)照組（P＜0.05或0.01）；難治性抑郁癥組的處理速度、視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶評(píng)分均低于首發(fā)未用藥抑郁癥組（P＜0.05或0.01）。見(jiàn)表2。

表2 三組HAMD-17、HAMA和MCCB評(píng)分比較（±s，分）

表2 三組HAMD-17、HAMA和MCCB評(píng)分比較（±s，分）

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版；HAMA，漢密爾頓焦慮量表；MCCB，精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)共識(shí)版

組 別①首發(fā)未用藥抑郁癥組（n=119）②難治性抑郁癥組（n=82）③健康對(duì)照組（n=71）F P事后檢驗(yàn)HAMD-17評(píng)分22.68±4.80 23.52±5.34 0.33±0.61 732.786＜0.010①＞③，②＞③HAMA評(píng)分19.83±6.28 19.82±6.50 0.32±0.78 297.183＜0.010①＞③，②＞③MCCB評(píng)分處理速度45.06±9.32 37.09±11.81 48.86±9.90 27.179＜0.010③＞①，③＞②，①＞②工作記憶40.03±10.51 37.48±10.42 42.14±10.47 3.793 0.024③＞②語(yǔ)言學(xué)習(xí)與記憶39.62±9.30 39.17±13.36 49.30±9.52 22.303 0.410-視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶40.45±11.31 37.07±10.36 47.30±10.22 17.402 0.036③＞①，③＞②，①＞②

2.3 認(rèn)知功能與臨床癥狀相關(guān)分析

偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，控制了年齡、體重指數(shù)后，兩組患者組內(nèi)HAMD-17及HAMA評(píng)分與MCCB四個(gè)認(rèn)知功能維度評(píng)分均無(wú)相關(guān)性（P均＞0.05）。

2.4 不同特征的患者HAMD-17、HAMA和MCCB評(píng)分比較

在首發(fā)未用藥抑郁癥患者中，女性HAMA評(píng)分（t=-2.632，P=0.010）更高，吸煙患者HAMD-17評(píng)分（t=-2.219，P=0.028）更高，年齡＜27歲者（t=2.466，P=0.015）和已婚者（t=-2.043，P=0.043）MCCB 的處理速度評(píng)分更高。其他不同一般資料及臨床特征的患者HAMD-17、HAMA和MCCB各維度評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同特征的首發(fā)未用藥抑郁癥患者HAMD-17、HAMA和MCCB評(píng)分比較（±s，分）

表3 不同特征的首發(fā)未用藥抑郁癥患者HAMD-17、HAMA和MCCB評(píng)分比較（±s，分）

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版；HAMA，漢密爾頓焦慮量表；MCCB，精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)共識(shí)版；aP＜0.05

組 別性別年齡婚姻狀況是否吸煙工作情況受教育年限總病程男性（n=55）女性（n=64）＜27歲（n=61）≥27歲（n=58）單身（n=68）已婚（n=51）不吸煙（n=100）吸煙（n=19）有工作（n=61）無(wú)工作（n=58）≤12年（n=68）＞12年（n=51）≤6月（n=64）＞6月（n=55）HAMD-17評(píng)分21.90±4.17 23.45±5.21 23.32±4.86 22.21±4.67 23.11±4.67 22.28±4.90 24.94±4.46a 22.27±4.70 22.29±5.09 23.18±4.49 22.97±5.09 22.45±4.38 22.69±4.85 22.81±4.76 HAMA評(píng)分18.34±5.60a 21.20±6.32 19.42±6.34 20.24±6.03 19.38±6.20 20.42±6.04 19.42±6.10 22.32±6.17 19.71±6.14 19.92±6.19 19.53±5.83 20.19±6.58 19.92±6.37 19.69±5.93 MCCB評(píng)分處理速度45.77±9.90 44.27±8.71 47.09±9.61a 42.95±8.50 43.47±8.62a 47.04±9.76 45.11±9.47 44.53±7.85 46.52±8.65 43.52±9.66 45.09±10.36 40.29±9.11 44.55±10.28 45.49±7.99工作記憶40.23±12.10 39.83±8.92 38.34±10.43 41.81±10.28 39.63±10.34 40.63±10.67 39.85±10.02 40.42±13.10 41.48±10.75 38.57±10.07 39.76±11.42 40.29±9.11 40.36±10.54 39.56±10.45語(yǔ)言學(xué)習(xí)與記憶40.60±9.32 38.70±9.28 38.30±8.86 40.94±9.61 38.62±8.73 40.90±10.03 39.50±9.22 39.72±10.17 40.81±9.32 38.38±9.20 40.18±9.34 38.75±9.27 39.25±10.67 39.93±7.48視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶42.08±10.92 39.04±11.63 40.15±11.20 40.70±11.52 40.30±11.02 40.62±11.92 39.90±11.63 43.34±9.55 41.52±11.07 39.44±11.57 40.81±12.43 39.98±9.76 40.25±11.73 40.69±10.95

在難治性抑郁癥患者中，年齡＜35歲的患者語(yǔ)言學(xué)習(xí)與記憶評(píng)分更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.591，P=0.011）。其他不同一般資料及臨床特征的患者HAMD-17、HAMA和MCCB各維度評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 不同特征的難治性抑郁癥患者HAMD-17、HAMA和MCCB評(píng)分比較（±s，分）

表4 不同特征的難治性抑郁癥患者HAMD-17、HAMA和MCCB評(píng)分比較（±s，分）

性別年齡婚姻狀況男性（n=40）女性（n=42）＜35歲（n=43）≥35歲（n=39）單身（n=39）已婚（n=43）22.89±4.58 24.17±5.86 23.40±5.42 23.74±5.15 23.71±5.47 23.37±5.16 18.98±6.39 20.64±8.37 18.76±7.59 21.02±7.24 18.85±8.26 20.72±6.65 38.65±11.99 35.55±11.57 35.32±10.03 39.01±13.38 36.69±11.62 37.40±12.10 38.95±11.03 36.02±9.72 36.80±10.29 38.24±10.57 37.26±11.54 37.63±9.43 38.68±13.29 39.67±13.66 43.14±12.92a 35.70±13.03 36.87±13.33 41.28±13.28 37.53±11.43 36.71±9.34 35.73±10.66 38.81±9.83 36.03±9.71 38.12±10.97組 別 HAMD-17評(píng)分 HAMA評(píng)分 MCCB評(píng)分處理速度 工作記憶 語(yǔ)言學(xué)習(xí)與記憶 視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶

續(xù)表4：

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，首發(fā)未用藥抑郁癥及難治性抑郁癥患者的處理速度、視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶功能差于健康對(duì)照組；難治性抑郁癥患者工作記憶差于健康對(duì)照組；與首發(fā)未用藥抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者的處理速度、視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶功能受損更嚴(yán)重。另外，首發(fā)未用藥抑郁癥及難治性抑郁癥患者的認(rèn)知功能受損與抑郁癥狀、焦慮癥狀嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性，其可能是抑郁癥的獨(dú)立癥狀。

認(rèn)知功能受損是抑郁癥的核心癥狀，有研究認(rèn)為抑郁癥首次發(fā)作之前就存在認(rèn)知功能下降［13］，疾病持續(xù)時(shí)間及抑郁發(fā)作次數(shù)對(duì)認(rèn)知功能影響較大［14］。年齡與認(rèn)知功能關(guān)系密切，年齡大的患者比年齡小的患者認(rèn)知功能更差，本研究結(jié)果也提示年齡小于27歲的首發(fā)未用藥抑郁癥患者處理速度優(yōu)于27歲以上的患者；年齡小于35歲的難治性患者語(yǔ)言學(xué)習(xí)與記憶功能優(yōu)于35歲以上的患者。Douglas等［15］研究顯示，抑郁癥發(fā)病持續(xù)時(shí)間與聽(tīng)覺(jué)記憶、視覺(jué)記憶呈負(fù)相關(guān)；抑郁發(fā)作次數(shù)與聽(tīng)覺(jué)記憶、視覺(jué)記憶、言語(yǔ)和視覺(jué)空間操作記憶等功能下降有關(guān)。難治性抑郁癥患者治療無(wú)效，長(zhǎng)時(shí)間存在抑郁癥狀，可能與大腦持續(xù)性存在氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子失衡、炎性因子水平失調(diào)有關(guān)［16-18］。這些因素加速了神經(jīng)元凋亡，影響了神經(jīng)元發(fā)生及存活，對(duì)大腦功能造成傷害。因此，難治性抑郁癥患者比非難治性抑郁癥患者的認(rèn)知功能受損更嚴(yán)重。神經(jīng)影像學(xué)研究也表明，與非難治性抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者的海馬體積更小，前額葉皮層變薄，額葉內(nèi)側(cè)回、前扣帶回、邊緣腦葉、顳葉等腦區(qū)的功能連接減少［19-22］。這些腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能異常與認(rèn)知功能損傷有關(guān)，如前額葉異常與執(zhí)行功能損傷有關(guān)，海馬、扣帶回、內(nèi)側(cè)顳葉異常與記憶功能損傷有關(guān)，額頂網(wǎng)絡(luò)連接、扣帶回異常與注意缺陷有關(guān)［23-24］。本研究中，難治性抑郁癥患者的處理速度及視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶功能比首發(fā)未用藥抑郁癥患者更差，與既往研究報(bào)道基本一致。

有研究表明，在抑郁癥緩解期仍存在持續(xù)性認(rèn)知功能損傷，且與抑郁癥狀無(wú)關(guān)［25-26］。本研究結(jié)果顯示，不管是首發(fā)未用藥抑郁癥患者還是難治性抑郁癥患者，認(rèn)知功能與抑郁癥狀或焦慮癥狀均無(wú)相關(guān)性，支持認(rèn)知功能是抑郁癥的特征性指標(biāo)的觀點(diǎn)。但是對(duì)于此部分結(jié)果需要審慎解讀，由于本研究納入的首發(fā)未用藥抑郁癥患者和難治性抑郁癥患者均為中重度抑郁程度，并不能代表一般抑郁癥人群的臨床癥狀和認(rèn)知功能水平，這可能是本研究臨床癥狀和認(rèn)知功能的相關(guān)性分析中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的原因。

綜上所述，本研究結(jié)果提示難治性抑郁癥患者和首發(fā)未用藥抑郁癥患者均存在嚴(yán)重的認(rèn)知功能受損，難治性抑郁癥患者的處理速度及視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶功能損傷更突出；認(rèn)知功能受損與抑郁癥狀及焦慮癥狀無(wú)相關(guān)性，認(rèn)知功能受損可能是抑郁癥的特征性癥狀。本研究仍存在一定的不足之處：①本研究為橫斷面研究，不能直接反映抑郁癥患者認(rèn)知功能的演變過(guò)程；②僅研究了處理速度、記憶、學(xué)習(xí)功能，缺少對(duì)注意力、推理與問(wèn)題解決能力的評(píng)估；③由于本項(xiàng)目是同一時(shí)間段納入門診就診的首發(fā)未用藥抑郁癥患者和難治性抑郁癥患者，該時(shí)間段內(nèi)符合入組標(biāo)準(zhǔn)且同意入組的患者樣本量不同，造成了不同組患者的樣本量差別大。未來(lái)需要關(guān)注難治性抑郁癥患者的全面認(rèn)知維度，并對(duì)認(rèn)知功能損傷的生物學(xué)基礎(chǔ)及異常腦機(jī)制進(jìn)一步研究。