如何正確運用χ2檢驗
——生存資料的三種特殊檢驗與SAS實現

胡純嚴 ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學院研究生院，北京 100850；2.世界中醫藥學會聯合會臨床科研統計學專業委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

在對生存資料進行假設檢驗時，除了在試驗因素各水平組之間采取似然比檢驗和六種非參數檢驗之外，還有三種特殊的檢驗，即“多重比較”“趨勢檢驗”和“協變量檢驗”［1］。這些假設檢驗方法在本質上都屬于“χ2檢驗”。本文將詳細介紹前述提及的三種特殊檢驗的計算公式，結合實例并借助SAS軟件實現統計計算。

1 多組生存函數之間的多重比較

1.1 何為多重比較

設有K（K＞2）組生存函數，若同時對它們進行比較，就叫做整體比較；若每次僅取出兩組進行比較，并按以下兩種情形之一完成全部比較，就稱為多重比較：情形一，任何兩組生存函數之間都要進行一次比較，若K=4，總共需要比較6次；情形二，選定一個對照組，其他組都與此對照組進行比較，若K=4，總共需要比較3次。

1.2 多重比較的校正

1.2.1 校正的必要性

當需要對K（K＞2）組生存函數進行多重比較時，基于前述提及的兩種情形，都至少需要比較2次。若每次比較都設定檢驗水準為α（通常設α=0.05），設總共需要比較m次，m的計算公式如下：

于是，m次比較所對應的犯I類錯誤的總概率PT就會大于α，其計算方法［1］如下：

PT=1-（1-α）m

例如，當m=6、α=0.05時，PT=0.264908＞0.05。

為此，需要對每次比較所得的概率P值進行校正，以保證整個多重比較所對應的犯I類錯誤的總概率PT小于等于α。

1.2.2 校正方法的種類

在 SAS/STAT 的“LIFETEST”過程中［1］，基于不同的統計學原理，對多重比較結果進行概率校正的方法有如下幾種：Bonferroni校正法、Dunnett-Hsu校正法、Scheffé校正法、?idák校正法、SMM校正法和Tukey校正法。

1.2.3 多重比較中變量的定義

1.2.4 多重比較中每次比較的共同檢驗統計量

將第j組與第l組中生存函數進行雙側檢驗所對應的檢驗統計量按下式計算：

直接計算出來的P值（也稱為原始P值）由下式計算：

1.2.5 多重比較中六種校正P值的計算公式

Bonferroni校正法計算P值的公式如下：

Dunnett-Hsu校正法計算P值的公式如下：

設以第一組為對照組，讓C=（cij）代表（r-1）×（r）階對比矩陣，即：

讓∑≡(σij)與R≡(rij)分別代表矩陣Cv的協方差矩陣與相關矩陣，即：

【說明】此處涉及“v”與“V”，V是v的方差。v和V的計算比較復雜，將在下文詳細介紹。

于是，Hsu于1992年提出，從因子分解的協方差中近似求出λ1，λ2，…，λr-1，從而構造出以下方程式：

R=D+ λλ'

這里，D是一個對角矩陣，其對角線上第j個元素為1-λj，而且，λ =(λ1，λ2，…，λ)'。于是，校正r-1的P值可通過下式計算：

采用 Scheffé校正法、?idák 校正法、SMM 校正法、Tukey校正法計算P值的公式分別見式（5）、式（6）、式（7）、式（8）：

2 未分層生存函數趨勢檢驗

2.1 未分層生存函數趨勢檢驗的檢驗假設

Klein和Moeschberger于1997年提出了生存資料的趨勢檢驗方法，該法有如下兩個備擇檢驗假設，根據實際資料，選擇其中之一。

H2：S1(t)≥S2(t)≥ …≥SK(t)，t≤τ，至少有一個不等式成立；

或H2：S1(t)≤S2(t)≤ …≤SK(t)，t≤τ，至少有一個不等式成立。

2.2 未分層生存函數趨勢檢驗的假設檢驗的計算公式

讓a1＜a2＜…＜aK代表與K個樣本有關聯的一組得分，則在H0成立的條件下，對應的檢驗統計量如下：

3 協變量的秩檢驗

3.1 協變量及其處理方法簡介

在生存資料的差異性分析中，通常涉及定性的影響因素（包括試驗因素和/或分層因素，后者在本質上屬于“重要非試驗因素”）和定量的結果變量（即生存時間）。然而，在很多生存資料中，還涉及定量的和二值的影響因素或自變量，它們常被稱為“協變量”。考察協變量對生存函數的影響，最常見的做法是把所有需要考察的“影響因素（包括試驗因素、重要非試驗因素和協變量）”都當作自變量，把生存時間或生存時間的函數作為因變量，進行生存資料的多重回歸分析。當因變量為生存時間時，需要擬合生存資料的參數回歸模型；當因變量為生存時間的函數（例如危險率函數）時，需要擬合COX比例風險或非比例風險回歸模型。在SAS/STAT的“LIFETEST”過程中，還介紹了另一種處理協變量的方法，即采用“秩檢驗”來研究協變量對生存函數的影響是否有統計學意義。

3.2 單協變量秩檢驗統計量

單協變量時，檢驗其對生存函數的影響是否有統計學意義，所對應的秩檢驗統計量見式（10）：

在式（10）中，χ2服從自由度為1的χ2分布；v為基于協變量計算得到的“一般秩統計量”；V是v的方差。

3.3 多協變量秩檢驗統計量

多協變量時，檢驗它們對生存函數的影響是否有統計學意義，所對應的秩檢驗統計量見式（11）：

在式（11）中，χ2服從自由度為df的χ2分布；自由度df為“當前”所考查的協變量的個數；v為基于協變量向量計算得到的“一般秩統計量”；V是基于v的“方差與協方差矩陣”，此矩陣主對角線上的元素就是與各協變量對應的“一般秩統計量”的方差。

值得注意的是：式（11）不是一個恒定的公式，其中所包含的協變量的個數由1個逐漸遞增到全部需要考查的協變量（不妨設共有L個協變量），每次都對應著一個χ2檢驗結果（包括一個χ2值和一個P值）。首先基于單協變量檢驗法選取對生存函數影響最大的單個協變量，第二次選取能使χ2值獲得最大增量的協變量，依次類推，逐一增加協變量，直至需要考查的協變量全部進入式（11）。例如：在本文例1中考慮了5個協變量，經過5次搜索并代入式（11）計算，由輸出結果（參見本文例1中輸出結果最后部分“對數秩檢驗的卡方向前逐步序列”）第二列可以看出，自由度數目在逐次增加1；由第三列可以看出，χ2值逐漸增大；由第5列可看出，χ2值的增量逐漸減小，因為后面選取的協變量比之前選取的協變量對生存函數的影響小。由于式（10）是式（11）的特例，故下面僅針對式（11），介紹其有關細節。

3.4 式（11）中的有關細節

3.4.1 一般秩統計量的計算公式

在式（11）中，v為基于協變量計算得到的“一般秩統計量”，當只考查一個協變量時，其計算結果就是一個具體的“秩和”；當考查的協變量個數大于等于2時，其計算結果就是一個“向量”，其各分量是與各協變量對應的“秩和”。v的計算方法如下：

在式（12）中，n為總樣本含量；Cα，δα為秩得分（即把生存時間數據按由小到大排序并賦予秩次或稱為打分），δα為指示變量，δα=1代表觀測到的為“事件（即準確的生存時間）”，δα=0代表觀測到的為“刪失（即截尾的生存時間）”；Zα是與第α個觀測或個體對應的全部協變量取值組成的向量。

在SAS/STAT的“LIFETEST”過程中，有兩種定義秩得分Cα，δα的方法，分別為“對數秩秩得分”和“威爾科克森秩得分”。

3.4.2 對數秩秩得分的計算公式

對數秩秩得分的定義如下：

在式（13）中，j為排序后的事件時間的編號，其對應的時間記為t（j）；ta代表所有的排序時間（包括事件時間和刪失時間）；nj為恰好在t（j）之前危險集中個體的數目。

3.4.3 威爾科克森秩得分的計算公式

威爾科克森秩得分的定義如下：

式（14）中各變量的含義與式（13）相同，此處不再贅述。

3.4.4 用于估計對數秩統計量的協方差矩陣的計算公式

用于估計對數秩統計量的協方差矩陣的計算方法見式（15）：

在式（15）中，Vi是在時刻t（i）風險集的校正平方和以及交叉乘積和矩陣，其計算方法如下：

3.4.5 用于估計威爾科克森統計量的協方差矩陣的計算公式

用于估計威爾科克森統計量的協方差矩陣的計算公式見式（18）：

式（18）中A和B的計算公式分別見式（19）、式（20）：

在式（19）、式（20）中，有關變量的含義如下：

【說明】為便于理解，對以上公式的內容扼要梳理：式（11）中的“v”由式（12）給出；式（11）中的“V”由式（15）或式（18）給出；式（10）的更一般表達見式（25）：

在式（25）中，vi是式（12）中第i個分量；Vii是式（15）或式（18）中矩陣V的主對角線上第i個元素。

4 實例及SAS實現

4.1 問題與數據

【例1】沿用本期科研方法專題《如何正確運用χ2檢驗——生存資料的似然比檢驗與六種非參數檢驗與SAS實現》一文中“例2的問題與數據”，試完成下列三項任務：任務一：對四種癌細胞類型的生存曲線進行兩種情形下的多重比較；任務二：對四種癌細胞類型的生存曲線進行趨勢檢驗；任務三：對四種癌細胞類型的生存曲線進行比較，并檢驗5個協變量對生存曲線的影響。

4.2 SAS實現

【分析與解答】設所需要的SAS程序如下：

任務一的主要輸出結果：兩兩比較。

以上輸出結果表明：四種癌細胞類型的患者生存曲線之間差別有統計學意義。

以上是在對數秩檢驗后再進行兩兩比較的計算結果，具體地說，是關于“四種癌細胞類型的患者生存曲線兩兩之間的差別”的兩種假設檢驗結果，一種是未校正的計算結果，另一種是基于“Tukey-Kramer法”校正的計算結果。其中，腺癌與大細胞癌、腺癌與鱗癌、大細胞癌與小細胞癌、小細胞癌與鱗癌患者生存曲線之間差異有統計學意義。

為節省篇幅，在采用Wilcoxon檢驗后再進行兩兩比較的計算結果從略。

任務一的主要輸出結果：與對照組比較。

以上是基于“對數秩檢驗的多重比較調整”計算所得的結果，此結果表明：以腺癌為對照組，大細胞癌和鱗癌與腺癌患者生存函數之間的差別有統計學意義。為節省篇幅，在采用Wilcoxon檢驗后再進行與對照組比較的計算結果從略。

四種癌細胞類型的患者生存時間的P25、P50、均值、P75的計算結果見表1。

表1 四種癌細胞患者生存時間的4種分位數計算結果

任務二的主要輸出結果。

以上輸出的是趨勢檢驗結果：第一行為基于“對數秩法”計算的結果，第二行為基于“威爾科克森法”計算的結果，倒數第三列為雙側檢驗的結果，倒數第二列為左單側檢驗的結果，最后一列為右單側檢驗結果。

“威爾科克森法”計算結果表明：四種癌細胞類型的患者生存曲線之間不存在遞增或遞減的變化趨勢；而“對數秩法”計算結果表明：四種癌細胞類型的患者生存曲線之間存在遞增或遞減的變化趨勢（以雙側檢驗為依據）。

任務三的主要輸出結果。

以上是基于“威爾科克森法”進行單協變量分析所得的計算結果，此結果表明：僅KPS一個協變量對生存函數的影響有統計學意義。

以上是基于“威爾科克森法”進行累加協變量分析所得的計算結果，此結果表明：僅KPS一個協變量對生存函數的影響有統計學意義。

為節省篇幅，采用對數秩檢驗輸出的結果與前面類似的兩部分計算結果從略。

基于“對數秩法”進行單協變量分析所得的計算結果表明：僅KPS一個協變量對生存函數的影響有統計學意義。

基于“對數秩法”進行累加協變量分析所得的計算結果表明：僅KPS一個協變量對生存函數的影響有統計學意義。

【統計結論和專業結論】由多重比較的情形一，即兩兩比較的結果可知：腺癌與大細胞癌、腺癌與鱗癌、大細胞癌與小細胞癌、小細胞癌與鱗癌患者生存函數之間差異有統計學意義；結合四種癌細胞類型患者生存時間的中位生存期（見表1）可知，大細胞癌患者的中位生存期最長，鱗癌患者的中位生存期次之，腺癌與小細胞癌患者的中位生存期相等且最短。

由多重比較的情形二，即與對照組比較的結果可知：以腺癌為對照組，大細胞癌和鱗癌與腺癌患者生存函數之間差異有統計學意義；小細胞癌與腺癌患者生存函數之間差異無統計學意義。專業結論與“兩兩比較的結論”相同。

由趨勢檢驗的結果可知：基于“對數秩法”和“威爾科克森法”計算的結果之間存在矛盾，前者認為：四種癌細胞類型的患者生存曲線之間存在遞增或遞減的變化趨勢（以雙側檢驗為依據）；而后者認為：四種癌細胞類型的患者生存曲線之間不存在遞增或遞減的變化趨勢（以雙側檢驗為依據）。

由協變量檢驗的結果可知：僅KPS一個協變量對生存函數的影響有統計學意義。在其他影響因素取特定值的條件下，該變量的取值越大，患者的生存時間越長。

5 討論與小結

5.1 討論

在對多因素生存資料進行假設檢驗時，有一個值得注意的問題：試驗因素各水平下的生存曲線之間的差別，不僅取決于計算方法（總共有7種，包括似然比檢驗方法和六種非參數檢驗方法［1］），還取決于是否考慮分層因素，但與是否考慮協變量檢驗無關。嚴格地說，既然是多因素生存資料，在進行生存分析時，就應當同時考慮全部試驗因素、重要非試驗因素（即協變量）及其交互作用項對生存函數的影響，而不適合進行多次單因素分析。一般來說，采取多重回歸分析方法（包括Cox比例風險與非比例風險回歸模型分析法、參數模型回歸分析法［1-8］）處理多因素生存資料，能更真實地揭示多因素對生存函數的影響規律。

5.2 小結

本文介紹了生存資料的三種特殊檢驗方法，即多重比較、趨勢檢驗和協變量檢驗。其中，多重比較包括兩兩比較和與一個對照組比較的兩種情形，在兩兩比較中，又有約10種具體的校正方法；在趨勢檢驗中，包括“對數秩檢驗法”和“威爾科克森檢驗法”兩種，它們的計算結果可能接近，也可能相差甚遠；在協變量檢驗中，可以對單個協變量進行檢驗，也可以對逐次累加的多個協變量進行檢驗。