小金膠囊治療甲狀腺結節療效與安全性的系統評價

劉萍　張宸宇　夏長軍　王宙　吳峰　陳劍　安秋冬　張艷

摘要：目的 系統評價小金膠囊治療甲狀腺結節的療效及安全性。方法 檢索CNKI、VIP、Wangfang、CBM、Cochrane Library、PubMed及EMBase中小金膠囊聯合左甲狀腺素鈉片（優甲樂）治療甲狀腺結節的隨機對照研究（RCT）。采用RevMan5.3軟件對納入研究進行Meta分析。結果 納入9項RCT，共計779例研究對象。Meta分析結果顯示小金膠囊聯合優甲樂治療甲狀腺結節在提高總有效率和縮小最大結節直徑方面均優于對照組，差異具有統計學意義;在sTSH、TSH方面，小金膠囊聯合優甲樂治療與單用優甲樂相比無明顯差異。小金膠囊組不良反應主要是惡心嘔吐、失眠等，經減少優甲樂劑量及對癥治療后均可好轉，未發生嚴重不良反應。結論 小金膠囊能夠提高甲狀腺結節患者的臨床療效，安全性較好。

關鍵詞：小金膠囊;甲狀腺結節;Meta分析

中圖分類號：R285.6?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2021）10-0045-07

【Abstract】Objective： To systematically evaluate the efficacy and safety of Xiaojin Capsules in the treatment of thyroid nodules patients. Methods： A randomized controlled study of CNKI， VIP， Wangfang， CBM， Cochrane Library， PubMed and EMBase was conducted to search Xiaojin Capsules combined with levothyroxine sodium tablets （Euthyrox） in the treatment of thyroid nodules. RevMan5.3 software was used to conduct Meta analysis of the included studies. Results： 9 RCTs were included， with a total of 779 subjects. The Meta analysis results showed that Xiaojin Capsule combined with Euthyrox in the treatment of thyroid nodules was superior to the control group in terms of increasing the total effective rate and reducing the maximum nodule diameter， and the difference was statistically significant. In terms of sTSH and TSH， Xiaojin Capsule combined with Euthyrox， there was no significant difference in the treatment compared with the single use of levothyroxine sodium tablets. The adverse reactions of the Xiaojin Capsule group were mainly nausea， vomiting， insomnia， etc.， and these reactions improved after reducing the dose of Euthyrox and symptomatic treatment， and no serious adverse reactions occurred. Conclusion： Xiaojin Capsule can improve the clinical effect of patients with thyroid nodules and has good safety.

【Key words】Xiaojin Capsule; Thyroid Nodules; Meta Analysis

甲狀腺結節是一種常見的甲狀腺疾病，我國大陸地區成人甲狀腺結節發病率為24.0%～48.7%[1]，其中甲狀腺癌占10%～15%[2]。甲狀腺結節多為良性，但研究報道89%的患者未經治療5年后結節體積增大至少15%[3]。結節較大時會對頸部美觀產生影響，甚至壓迫毗鄰氣管、食管及周圍神經，從而出現呼吸/吞咽困難、聲嘶等癥狀[4]。目前，口服優甲樂抑制TSH水平是臨床中治療甲狀腺結節的主要手段[5-6]，但不良反應明顯，患者依從性差[7]，而中醫藥治療本病療效顯著，且可以減少不良反應的發生[8]。

小金膠囊是由《外科證治全生集》中記載的方劑小金丹化裁而成，由人工麝香、木鱉子（去殼去油）、制草烏、白膠香、醋乳香、醋沒藥、五靈脂（醋炙）、酒當歸、地龍、香墨10種藥物組成，具有消腫散結、化瘀止痛的功效[9]。小金膠囊在臨床上廣泛用于治療良性單純性甲狀腺結節、乳腺增生、慢性盆腔炎等[10]，目前已有諸多專家和學者對小金膠囊治療甲狀腺結節進行臨床研究，但限于研究質量較低、樣本量較小等問題，其臨床療效存在爭議。因此，本研究旨在系統評價小金膠囊治療甲狀腺結節的療效及安全性，在臨床應用中提供較強的循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 所有患者均明確診斷為甲狀腺結節或結節性甲狀腺腫。

1.1.2 干預措施 小金膠囊組干預措施為小金膠囊聯合左甲狀腺素鈉片（優甲樂），對照組僅予優甲樂治療。

1.1.3 結局指標 （1）總有效率。（2）結節最大直徑。（3）甲狀腺功能相關指標（sTSH、TSH）。（4）不良反應發生情況（惡心嘔吐、失眠、心悸等）。

1.2 療效評價標準[11] 痊愈：B超示最大結節直徑<3 mm;顯效：B超示最大結節直徑縮小≥60%;有效：B超示最大結節直徑縮小30%～60%，無效：B超示最大結節直徑無明顯縮小。

1.3 排除標準 非隨機對照試驗，如綜述、病案報道等;研究對象合并甲狀腺癌、橋本甲狀腺炎或甲狀腺功能異常;干預措施不符合要求，如小金膠囊組單用小金膠囊或合并其他中藥治療;無明確的療效評價標準;重復發表。

1.4 檢索策略 以“甲狀腺結節”、“結節性甲狀腺腫”、“小金膠囊”、“隨機對照試驗”等為中文檢索詞在中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方數據（Wangfang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）進行檢索;以“Thyroid nodules”、“Nodular goiter”、“Xiaojin Capsule”、“clinical trial”、“randomized”為英文檢索詞在Cochrane Library、PubMed和EMBase進行檢索，檢索方式為主題詞結合自由詞，檢索時間截至2020年12月，同時對檢出文獻的參考文獻、相關會議論文、學位論文等進行檢索，以避免漏檢。

1.5 資料提取與偏倚風險評估 由2名研究者嚴格按照納入、排除標準獨立進行文獻篩選、提取資料和偏倚風險評估，并交叉核對，如不一致則協商解決。提取最終納入文獻中研究者信息、發表年份、研究對象基本特征、干預措施及療程、結局指標及文獻質量評價的相關內容等信息。根據Cochrane協作網風險偏倚評估工具[12]對納入文獻進行質量評價，具體評價其隨機序列的產生方法、分配隱藏方法、受試者和研究者的盲法、結局評價者的盲法、結果數據是否完整、是否存在選擇性報告和其它方面的偏倚，并以此作出“high risk”、“uclear risk”、“low risk”的判定。

1.6 數據分析 應用RevMan 5.3軟件進行數據分析，選擇相對危險度（RR）作為計數資料的效應量，選擇均數差MD（單位一致）或標準均數差SMD（單位不一致）作為連續性資料的效應量，均選擇95%置信區間（CI）。如I2≤50%且P≥0.1，顯示合并數據異質性較小，反之顯示合并數據異質性較大，異質性較小時選擇固定效應模型進行分析，異質性較大時則選擇隨機效應模型，并進行敏感性分析以尋找異質性來源，如異質性過大，則進行描述性分析。

1.7 亞組分析 根據小金膠囊組與對照組之間優甲樂劑量的異同，對總有效率進行亞組分析。

1.8 發表偏倚分析 繪制漏斗圖對合并數據樣本數≧10的結節指標進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 納入文獻基本信息 根據文獻檢索策略共檢索出文獻82篇，剔除重復文獻53篇后閱讀剩余文獻29篇，最終納入文獻9篇[13-21]，共納入病例779例，其中小金膠囊組390例，對照組389例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本信息見表1。

2.2 質量評價 納入9項研究中有4項研究[13，17，18，20]的隨機方法采用隨機數字表，余下5項研究[14-16，19，21]僅提及隨機，具體隨機方法不詳，1項研究[16]描述小金膠囊組1例患者因出現皮疹退出，未發現缺失數據影響研究結果的準確性。全部納入研究未進行分配隱藏，未對受試者、研究者和結局評價者施盲。全部納入研究整體質量不高，質量評價結果見圖2。

2.3 Meta分析結果 納入9項研究[13-21]，7項研究[13-15，17-20]中小金膠囊組干預措施為小金膠囊聯合小劑量優甲樂（優甲樂劑量為對照組的1/2），2項研究[15，21]為小金膠囊聯合相同劑量優甲樂（優甲樂劑量與對照組一致）。針對優甲樂劑量的不同可能產生的臨床異質性，本研究按照2組間優甲樂劑量的異同分為小劑量組和相同劑量組，并對總有效率進行亞組分析。

2.3.1 總有效率 9項研究[13-21]均在結局指標中報道總有效率，其中7項研究[13-15，17-20]采用小劑量優甲樂，2項研究[16，21]采用相同劑量優甲樂，經異質性分析顯示小劑量亞組（I2=38%，P=0.14）與相同劑量亞組（I2=0%，P=0.42）異質性較小，故選擇固定效應模型進行分析。分析結果顯示小金膠囊聯合小劑量優甲樂或相同劑量優甲樂在總有效率方面均優于單用優甲樂，差異具有統計學意義。見圖3。

2.3.2 甲狀腺功能 4篇文獻[13，15，20-21]在結節指標中報道sTSH，2篇文獻[14，19]在結局指標中報道TSH，異質性分析分別顯示I2=94%，P<0.00001;I2=0%，P=0.65;故選擇隨機效應模型進行分析。分析結果顯示在優甲樂基礎上聯合小金膠囊不能更有效的抑制sTSH（MD=0.20，95%CI=[-0.70，1.10]，P=0.66）和TSH（MD=0.24，95%CI=[-0.23，0.71]，P=0.31），2組在抑制TSH和sTSH方面無統計學差異。見圖4。

2.3.3 最大結節直徑 3項研究[13，20-21]在結節指標中報道最大結節直徑，各研究間異質性較大（I2=75%，P=0.02），故選擇隨機效應模型進行分析。分析結果顯示小金膠囊聯合優甲樂（MD=-0.49，95%CI=[-0.71，-0.27]，P<0.00001）較單用優甲樂能夠更有效的縮小最大結節直徑，差異具有統計學意義。見圖4。

2.3.4 不良反應 9項研究均未報道出現嚴重不良反應，小金膠囊組發生不良反應事件共計30例，發生頻率前3位的是：惡心嘔吐占33.3%（10/30），失眠占20.0%（6/30），胃腸道反應占16.7%（5/30）;對照組發生不良反應事件共計87例，發生頻率前其中惡心嘔吐占21.8%（19/87），失眠占18.4%（16/87），心悸占12.6%（11/87），亞臨床甲亢占9.2%（8/87）。其中1篇文獻[10]報道小金膠囊組出現3例，對照組出現1例。見圖6。

不良反應中發生惡心嘔吐、心悸、失眠的例數最多，分別對2組惡心嘔吐、心悸、失眠的發生率進行Meta分析。有6項研究[13-15，18-20]報道了惡心嘔吐，7項研究[13，15，16，18-21]報道了心悸，5項研究[13，15，17，19-20]報道了失眠，將分析結果置于同一森林圖中，經異質性檢驗后選擇固定效應模型進行分析。分析結果顯示小金膠囊組的心悸發生率（RR=0.29，95%CI=[0.10，0.89]，P=0.03）、失眠發生率（RR=0.42，95%CI=[0.19，0.94]，P=0.03）較對照組明顯減少，差異具有統計學意義。而小金膠囊組的惡心嘔吐發生率（RR=0.52，95%CI=[0.25，1.09]，P=0.08）與對照組無統計學差異。見圖7。

2.3.5 敏感性分析 經Meta分析發現最大結節直徑、sTSH兩個結局指標的異質性較大（I2≧50%），故對其進行敏感性分析以尋找異質性來源。對于最大結節直徑指標，剔除張輝[21]研究結果后剩余研究間異質性顯著降低（I2=41%，P=0.19），說明張輝[21]研究是最大結節直徑異質性的主要來源;采用固定效應模型進行分析，RR=-0.58，95%CI=[-0.73，-0.43]，P<0.00001。而將sTSH結節指標中納入的研究逐一剔除1項或2項研究，分析結果仍存在較大的異質性，說明異質性來源不可尋找，導致異質性較大的原因可能是納入研究的質量不高。將全部結局指標中納入的研究逐一剔除，其合并結果較未剔除之前相比無顯著差異，提示結局指標的合并結果較穩健。

2.3.6 發表偏倚分析 納入研究較少，尚不滿足發表偏倚分析條件，但納入研究均存在樣本量較小、方法學質量不高等缺陷，存在發表偏倚的可能。

3 討論

祖國醫學將甲狀腺結節歸為“癭瘤”范疇，其病因病機為臟腑經絡功能失調，氣滯、血瘀、痰凝結于頸部，可通過活血祛瘀、化痰軟堅等方法來治療。小金膠囊中以溫苦之品木鱉子為君藥，以散結消腫;制草烏溫經散寒止痛，是為臣藥;君臣相配，則散結消腫止痛之力益彰;人工麝香、五靈脂、地龍散瘀化滯，活血通絡;醋乳香、醋沒藥、白膠香散瘀止痛，活血消癰;酒當歸活血補血，祛瘀而不耗血;香墨止血消腫，以上均為佐藥。諸藥合用共奏消結散腫、化瘀止痛之功[22]?，F代研究表明小金膠囊中人工麝香、制草烏、醋沒藥、酒當歸等活血化瘀藥物可改善機體微循環狀態，抑制結節增生[5，17，23]。金捷等[24]通過動物實驗發現小金膠囊在抗炎鎮痛方面療效顯著。

分析結果顯示，2個有關總有效率的亞組均顯示小金膠囊聯合優甲樂治療甲狀腺結節較單用優甲樂治療能夠明顯縮小最大結節的直徑，提高臨床療效;在sTSH、TSH方面，小金膠囊聯合優甲樂與單用優甲樂相比無明顯差異。從安全性分析，9項研究中報告的不良反應事件主要是惡心嘔吐、失眠、心悸等，這些均是優甲樂的常見不良反應，所有不良反應經減少優甲樂劑量及對癥治療后均可緩解，與單用優甲樂相比，在優甲樂基礎上聯合小金膠囊不良反應失眠、心悸的發生率明顯降低。以上結果提示小金膠囊療效與安全性良好。

本次研究存在局限性，（1）納入研究的整體質量不高，大部分研究沒有提及明確的隨機分組方法，且研究設計方案中未提及分配隱藏、盲法和安慰劑，同時納入研究均未進行樣本量估算，可能會降低檢驗效能。（2）納入的部分研究間存在優甲樂劑量和療程的不一致，可能會增大合并數據的異質性。（3）在結節指標的測量方面，超聲對于結節直徑的測量結果受操作者經驗、技巧等影響[25]，不同的測量人員可能會導致結局指標的測量不一致，從而影響分析結果的真實性。（4）納入研究數量較少，可能會降低分析結果的證據強度。

基于以上局限性，建議今后開展臨床試驗時采用合理的隨機方法、擴大樣本量、實施分配方案隱藏、開展盲法、進行安慰劑對照以提高方法學質量;納入病例明確干預措施中優甲樂劑量，而不是限定劑量范圍;在結局指標測量時盡可能保證同一人員進行測量。值得一提的是，經作者檢索發現納入研究均未進行臨床試驗注冊，為提高臨床試驗設計及實施的透明度，建議今后研究者在進行臨床試驗前在中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）進行注冊。

綜上所述，小金膠囊聯合優甲樂治療甲狀腺結節具有較好的療效及安全性，但鑒于納入研究的質量較低、樣本量較小，今后仍需提高臨床試驗的質量及樣本量，以驗證小金膠囊治療甲狀腺結節的療效和安全性。

參考文獻：

[1]于釧釧，王強.2008—2014年我國健康成人甲狀腺結節流行特征及影響因素初步分析[J].環境與健康雜志，2016，33（5）：440-443.

[2]Pemayun Tjokorda Gde Dalem.Current Diagnosis and Management of Thyroid Nodules[J].Acta medica Indonesiana，2016，48（3）：80.

[3]Alexander EK，Hurwitz S，Heering JP.Natural history of benign solid and cystic thyroid nodules[J].Ann. Intern. Med. 2003，138：315-8.

[4]孫永顯.西醫外科學[M].北京：中國中醫藥出版社，2016：183.

[5]中華醫學會內分泌學分會.甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南[J].中國腫瘤臨床，2012，39（17）：1249-1272.

[6]別彩娟.復方雪蓮膠囊聯合小劑量甲狀腺素治療甲狀腺功能減退癥關節肌肉疼痛[C].中國中藥雜志2015/專集：基層醫療機構從業人員科技論文寫作培訓會議論文集.中國中藥雜志社，2016：1879.

[7]唐雪，彭松.良性甲狀腺結節的非手術治療進展[J].實用醫學雜志，2015，31（2）：321-323.

[8]趙勇，徐文華，陳繼東，等.中藥復方治療甲狀腺結節的Meta分析[J].中華中醫藥學刊，2015，33（1）：192-195.

[9]張幸國，趙青威.薄層掃描法測定小金膠囊中麝香酮的含量[J].中國中藥雜志，2006（16）：1371-1372.

[10]郭海彬，周密.小金膠囊的臨床應用研究概況[J].中醫藥臨床雜志，2018，30（7）：1353-1356.

[11]國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：228-229.

[12]Higgins J，Green S，Collaboration C.Cochrane Handbook for Systematic Reviews for Interventions.Cochrane Database of Systematic Reviews，2011，2011（2）：38.

[13]蔡軍波，張強，方芳，等.小劑量優甲樂聯合小金膠囊治療結節性甲狀腺腫的臨床療效及對甲狀腺功能的影響[J].實用藥物與臨床，2014，17（6）：711-714.

[14]陳立財.小金膠囊治療甲狀腺結節的臨床觀察[J].蛇志，2015，27（4）：384-385.

[15]解寒冰，夏云展，薛建鋒，等.小金膠囊聯合小劑量左甲狀腺素鈉片對結節性甲狀腺腫患者甲狀腺功能的影響[J].中國當代醫藥，2015，22（5）：126-128.

[16]李彬，趙建國，袁媛，等.小金膠囊聯合優甲樂治療甲狀腺結節的臨床觀察[J].世界中醫藥，2016，11（5）：835-837.

[17]李君，梁科科.小金膠囊輔助治療甲狀腺功能正常的不可觸及結節性甲狀腺腫的臨床療效觀察[J].現代中醫藥，2018，38（6）：28-30.

[18]徐斌.小金膠囊輔助治療結節性甲狀腺腫的臨床療效及安全性[J].中外醫療，2015，34（36）：108-109.

[19]邵純，葉美芳，賴松軍.小金膠囊治療甲狀腺結節的臨床觀察[J].實用中西醫結合臨床，2015，15（11）：65-66.

[20]徐岳.左旋甲狀腺素鈉聯合小金膠囊治療結節性甲狀腺腫的臨床療效[J].上海醫藥，2019，40（6）：27-28+58.

[21]張輝，呂璟，干群.小金膠囊聯合優甲樂治療結節性甲狀腺腫療效評價及對甲狀腺功能的影響[J].新中醫，2019，51（10）：137-139.

[22]李冀，連建偉.方劑學[M].北京：中國中醫藥出版社，2016：302.

[23]楊波，韓瑩，張清宇，等.云南白藥配伍環境中草烏活血化瘀作用的血中移行成分研究[J].中國中藥雜志，2019，44（15）：3349-3357.

[24]金捷，金祖漢，楊明華，等.小金膠囊抗炎、鎮痛作用藥效學試驗[J].中國現代應用藥學，2002（3）：179-180.

[25]白月云，劉俊平.CT、MRI及B超的優缺點分析與合理應用[J].現代醫院，2008（1）：62-63.

（收稿日期：2021-06-15）