腫瘤減滅術后靜脈腹腔聯合化療治療晚期上皮性卵巢癌效果及對患者血清B7-H4蛋白、E-選擇素水平的影響

任小苗,趙 靜

(西安市人民醫院 西安市第四醫院,陜西 西安 710004)

上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer，EOC)為卵巢癌的主要類型，占比可達90%，其進展迅速，早期診斷困難，確診時往往已至晚期，預后較差[1]。腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯合化療為治療晚期EOC患者的主要方法，能夠有效縮小病灶體積，減少腫瘤細胞擴散的風險，臨床緩解率較高，然而研究發現，仍有部分晚期EOC患者經治療后，療效不佳[2]。目前認為，通過尋找與晚期EOC患者療效預測相關的血清標志物，可為臨床中EOC的診治和預后評估提供有效參考。其中B7-H4蛋白屬于協同刺激因子B7家族，有研究發現，B7-H4的過表達可明顯提高EOC患者腫瘤組織細胞的侵襲能力，提示B7-H4蛋白可能與EOC患者的預后相關[3]。E-選擇素屬于細胞黏附因子，目前認為，其與腫瘤臨床分期、轉移、進展等密切相關[4]。本研究納入晚期EOC患者150例，對腫瘤減滅術后靜脈腹腔聯合化療治療晚期EOC的效果及對血清B7-H4蛋白、E-選擇素水平的影響進行了分析，以期為晚期EOC患者的臨床治療提供相關資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年7月至2020年6月我院收治的晚期EOC患者150例，年齡34～76歲，平均(55.25±12.22)歲，病理分型中，漿液性囊腺癌87例，黏液性囊腺癌46例，子宮內膜樣腺癌17例，國際婦產科學聯合會(FIGO)分期中ⅢC期89例，Ⅳ期61例。本研究經醫學倫理委員會審核后進行。病例納入標準：均經術后病理診斷，確診為EOC；首次治療；FIGO分期ⅢC期至Ⅳ期；資料完整；知情同意。排除標準：合并心腦血管疾病；凝血功能異常；合并其他惡性腫瘤；肝腎等臟器功能不全；內分泌系統疾病；過敏體質；不耐受治療；感染性疾病者；中途退出者。

1.2 治療方法 所有患者均行腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯合化療。其中腫瘤減滅術中，根據患者病情，對子宮、附件等受累部位進行徹底切除。術后行靜脈腹腔聯合化療，第1天，紫杉醇(國藥準字H10980068)135 mg/m2，靜脈滴注，滴注時間>24 h；第2天，順鉑(國藥準字H37021362)75～100 mg/m2，腹腔注射；第8天，紫杉醇60 mg/m2，腹腔注射，3周為1個療程。共治療6個療程。

1.3 觀察指標 ①療效評價：根據實體瘤療效評估標準制定療效評價標準[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，其中治療有效率=(CR+PR)/總病例數×100%。②B7-H4蛋白、E-選擇素水平：分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心后取血清，使用ELISA法對B7-H4、E-選擇素水平進行測定，試劑盒購買自上海博湖生物科技有限公司。③影響晚期EOC患者治療反應的單因素：根據患者對腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯合化療的治療反應，將CR和PR患者納入有效組，SD和PD患者納入無效組，對兩組的臨床特征進行比較，分析影響EOC患者治療反應的單因素。其中臨床特征包括年齡、病理分型、FIGO分期、腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm、治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平、腹水、分化程度等。④影響晚期EOC患者治療反應的危險因素：將③中兩組比較后，差異有統計學意義的因素納入二元Logistic回歸分析中，分析影響晚期EOC患者治療反應的危險因素。⑤B7-H4蛋白、E-選擇素對晚期EOC患者治療反應的預測價值：使用受試者工作曲線(ROC)分析B7-H4蛋白、E-選擇素對晚期EOC患者治療反應的預測價值。

2 結 果

2.1 療效評價 150例晚期EOC患者經腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯合化療后，CR 39例(26.00%)，PR 77例(51.33%)，SD 30例(30.00%)，PD 4例(2.67%)，治療有效率為77.33%(116/150)。

2.2 治療前后B7-H4蛋白、E-選擇素水平比較 治療后患者B7-H4蛋白和E-選擇素水平明顯低于治療前，差異具有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 治療前后B7-H4蛋白、E-選擇素水平比較(μg/L)

2.3 影響晚期EOC患者治療反應的因素分析 兩組的年齡、病理分型、FIGO分期、腹水、分化程度比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。有效組治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平、腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm均明顯低于無效組，差異具有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 影響晚期EOC患者治療反應的因素分析

2.4 影響晚期EOC患者治療反應的危險因素分析 以晚期EOC患者的治療反應為因變量，治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平、腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm為自變量進行二元Logistic回歸分析，其中治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平均以實際檢測值納入分析，腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm(是=1，否=0)。結果表明，治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平、腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm均為晚期EOC患者治療反應的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響晚期EOC患者治療反應的危險因素分析

2.5 B7-H4蛋白、E-選擇素對晚期EOC患者治療反應的預測價值 ROC曲線分析顯示，B7-H4蛋白對晚期EOC患者治療反應預測中，曲線下面積(AUC)為0.727(95%CI:0.617～0.837)，截斷值為0.93 μg/L，靈敏度70.60%，特異度74.14%。E-選擇素對晚期EOC患者治療反應預測中，AUC為0.799(95%CI:0.707～0.892)，截斷值59.75 μg/L，靈敏度76.50%，特異度73.28%。

3 討 論

紫杉醇聯合鉑類藥物下的腹腔靜脈聯合化療為目前晚期EOC患者腫瘤減滅術后的常用方法，能夠明顯提高腹腔藥物濃度，增強化療效果，減少全身毒性[6-7]。研究發現，晚期EOC患者經腫瘤減滅術和腹腔靜脈聯合化療后的治療有效率可達79.16%，明顯優于腫瘤減滅術和靜脈化療(62.50%)，但是晚期EOC患者經過治療后仍有部分患者病情并未得到有效緩解[8]。這與本研究結果相似，本研究中，腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯合化療下對晚期EOC患者的治療有效率為77.33%。目前關于晚期EOC治療反應的預測因子研究較少，通過尋找相關因子，可為晚期EOC患者治療方案的優化提供參考。

B7-H4蛋白可通過對機體T細胞免疫反應的抑制作用，使腫瘤細胞避免機體對其產生免疫監視，進而有助于腫瘤的進展[9-10]。有研究發現，B7-H4蛋白隨著腫瘤病理分期的提高，水平逐漸提高，且不受感染性疾病、絕經等因素的影響，因此目前認為其對EOC的診斷特異度優于糖類抗原125(CA125)等臨床中常用的腫瘤標志物[11-12]。本研究發現，治療后晚期EOC患者B7-H4蛋白水平明顯下降，隨著B7-H4蛋白水平的提高，晚期EOC患者治療無效的風險明顯增加，且B7-H4蛋白對晚期EOC治療反應的預測價值中，AUC為0.727，均提示B7-H4蛋白可作為晚期EOC患者治療反應的有效預測因子，但是關于其具體機制仍需更為深入的研究。

腫瘤轉移是由宿主細胞、多種生物活性分子以及腫瘤細胞共同參與的高度有序的生理過程，研究發現，在腫瘤轉移過程中，腫瘤細胞與血管內皮細胞的黏附作用具有明顯的相關性，是腫瘤轉移的前提條件[13-14]。E-選擇素是由血管內皮細胞表達的糖蛋白，當血管內皮由于機體炎癥反應等因素損傷時，其水平明顯上升，并通過與寡聚糖等的結合，促進內皮細胞和腫瘤細胞的黏附，進而在腫瘤轉移中起到重要作用[15]。有研究發現，EOC患者血清中E-選擇素水平明顯高于卵巢囊腫患者，且與患者淋巴結轉移密切相關[16]。也有研究發現，對于結直腸癌患者，E-選擇素不僅與結直腸癌患者病情的進展密切相關，通過對其進行動態監測，還有助于對患者預后的有效評估[17]。有研究對不同手術方法下EOC患者E-選擇素水平的變化進行了分析，結果發現，根治術后患者E-選擇素的水平明顯低于姑息性手術[18]。本研究發現，治療后患者的E-選擇素水平明顯下降，隨著治療前E-選擇素水平的提高，晚期EOC治療無效的發生率越高，且E-選擇素對晚期EOC治療反應預測的AUC較高，均提示治療前E-選擇素水平可作為晚期EOC患者治療反應的有效預測因子。

此外，本研究發現，腫瘤減滅術后殘留病灶直徑為影響晚期EOC患者治療反應的獨立危險因素，有研究發現，腫瘤減滅術后殘留病灶直徑≥1 cm的EOC患者，其5年生存率明顯低于殘留病灶直徑<1 cm的患者，且隨著殘留病灶直徑的下降，患者的生存時間明顯延長[19]。提示臨床中對于腫瘤減滅術后殘留病灶直徑≥1 cm、治療前B7-H4、E-選擇素水平較高的患者，可根據患者個體情況，聯合行二次腫瘤減滅術，或者其他化療方法，以提高治療效果，改善患者預后[20]。

綜上所述，腫瘤減滅術后靜脈腹腔聯合化療對晚期EOC患者的治療有效率為77.33%，治療前B7-H4蛋白、E-選擇素水平均為晚期EOC患者治療反應的獨立影響因素，并可作為晚期EOC患者治療反應預測的有效指標。