慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清干擾素-γ、甲殼質(zhì)酶蛋白-40水平及與預后、肺功能相關性分析

余 剛 ，張飔雪

(1.西安市中心醫(yī)院， 陜西 西安 710004；2.西安市第一醫(yī)院，陜西 西安 710002)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)為常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，患者在臨床中主要表現(xiàn)為喘息、咳痰等癥狀，調(diào)查顯示，COPD穩(wěn)定期患者可受年齡、季節(jié)等多因素的影響導致病情急性加重，進一步影響患者肺功能，增加呼吸衰竭等事件的發(fā)生風險，嚴重威脅患者生命[1]。COPD患者主要采用第1秒用力呼吸量(Forced breathing in one second,FEV1)等肺功能指標作為疾病進展、治療敏感性評估的主要指標，然而很多患者不耐受肺功能診斷，且在COPD急性加重期(AECOPD)發(fā)生早期的靈敏度較低，限制了臨床中的應用[2]。因此，尋找可靠、檢測簡便的血清學標志物已經(jīng)成為臨床中對AECOPD患者預后判斷的重要任務。目前認為，氣道炎癥為導致COPD患者病情進展的主要因素，其中干擾素-γ(Interferon-γ,INF-γ)為主要的促炎因子，研究發(fā)現(xiàn)，其水平與COPD患者氣道反應炎癥嚴重程度密切相關[3]。甲殼質(zhì)酶蛋白-40(Chitinase protein-40，YKL-40)屬于CHI3LI基因表達后產(chǎn)生的糖蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)，其與COPD患者氣道重塑密切相關[4]。但是目前關于AECOPD患者INF-γ、YKL-40水平變化及與預后、肺功能的相關性分析研究較少，因此，本研究納入AECOPD患者140例，對此進行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月至2020年5月西安市中心醫(yī)院收治的AECOPD患者140例作為AECOPD組，COPD穩(wěn)定期患者90例作為穩(wěn)定組。另納入同期來院體檢的健康志愿者90例作為對照組。其中穩(wěn)定組男58例，女32例，年齡48～84歲，平均(67.02±10.58)歲，體重指數(shù)(BMI)21～29 kg/m2，平均(24.81±3.13)kg/m2，病程3～18年，平均(10.48±4.52)年。AECOPD組男93例，女47例，年齡49～87歲，平均(66.59±10.32)歲，BMI 23～29 kg/m2，平均(24.14±3.09)kg/m2，病程4～17年，平均(10.69±4.70)年。對照組男56例，女34例，年齡47～85歲，平均(66.42±10.28)歲，BMI 22～30 kg/m2，平均(24.56±3.23)kg/m2。三組年齡、BMI等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)西安市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核后進行。病例納入標準：穩(wěn)定組和AECOPD組均符合COPD的診斷標準，其中穩(wěn)定組近3個月病情穩(wěn)定、無加重，AECOPD組患者發(fā)生咳痰增多、呼吸困難等需要更改常規(guī)治療方案的急性呼吸道癥狀[5]；對照組身體健康，無呼吸系統(tǒng)疾?。豢赡褪芊喂δ軝z測；三組的資料完整；認知功能正常；知情同意。排除標準：穩(wěn)定組和AECOPD組伴哮喘等其他呼吸系統(tǒng)疾??；合并肝腎等臟器功能不全；伴腸炎等其他感染性疾病者；免疫功能異常；近期抗生素使用史；傳染性疾??；合并心腦血管疾病、結締組織??；伴良惡性腫瘤。

1.2 研究方法 ①抽取三組入院時的空腹靜脈血4 ml，使用ELISA法檢測血清中INF-γ、YKL-40水平，試劑盒均購買自上海西唐生物科技有限公司。使用德國耶格MasterScreen Pneumo肺功能檢測儀對三組的肺功能進行檢測，包括FEV1、用力肺活量(FVC)。②使用Pearson相關性檢驗對穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與FEV1、FVC的相關性進行分析。③AECOPD組患者入院后均進行抗感染、化痰、營養(yǎng)支持、吸氧、平喘等的對癥治療，將治療中因病情加重、意識障礙等因素需入住ICU，行無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣的患者納入預后不良組，治療后呼吸困難、實驗室指標等明顯好轉(zhuǎn)的患者納入預后良好組。比較兩組的INF-γ、YKL-40水平。④使用Spearman檢驗對AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與預后的相關性進行分析。⑤使用受試者工作曲線(ROC)分析INF-γ、YKL-40對AECOPD患者預后的評估價值。

2 結 果

2.1 三組INF-γ、YKL-40水平及肺功能比較 AECOPD組的INF-γ、YKL-40水平明顯高于穩(wěn)定組和對照組(均P<0.05)，F(xiàn)EV1、FVC水平明顯低于穩(wěn)定組和對照組(均P<0.05)。穩(wěn)定組的INF-γ、YKL-40水平明顯高于對照組(均P<0.05)，F(xiàn)EV1、FVC水平明顯低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 三組INF-γ、YKL-40水平及肺功能比較

2.2 穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與肺功能的相關性 穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與FEV1、FVC呈明顯負相關(均P<0.05)。見表2。

表2 穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與肺功能的相關性

2.3 AECOPD組不同預后患者的INF-γ、YKL-40水平 AECOPD組140例中，17例患者由于出現(xiàn)重度呼吸困難、意識障礙、持續(xù)性低氧血癥、血流動力學不穩(wěn)等癥狀需入住ICU，行有創(chuàng)機械通氣，28例患者因出現(xiàn)持續(xù)性酸中毒、中重度呼吸困難等癥狀開展無創(chuàng)機械通氣。將45例AECOPD患者納入預后不良組，95例AECOPD患者納入預后良好組。預后不良組的INF-γ、YKL-40水平明顯高于預后良好組(均P<0.05)。見表3。

表3 AECOPD組不同預后患者的INF-γ、YKL-40水平

2.4 AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與預后的相關性 AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與預后呈明顯負相關(r=-0.406、-0.580,均P<0.05)。

2.5 INF-γ、YKL-40對AECOPD患者預后的評估價值 INF-γ對AECOPD的診斷中，曲線下面積(AUC)為0.751(95%CI:0.657～0.845)，截斷值20.22 μg/ml，靈敏度57.80%，特異度85.26%。YKL-40對AECOPD的診斷中，AUC為0.858(95%CI:0.788～0.929)，截斷值55.38 ng/ml，靈敏度86.70%，特異度61.40%。

3 討 論

COPD多發(fā)生于40歲以上中老年群體，目前認為其發(fā)生與吸煙、空氣污染、遺傳等因素相關[6]。COPD患者在臨床中主要以持續(xù)氣流受限為主要特征，患者病情常表現(xiàn)為進行性發(fā)展，是全球患者死亡的主要病因之一[7]。明確COPD患者病情嚴重程度，尋找與COPD患者病情進展、預后評估有關的敏感性指標，可為COPD患者預后的改善與治療提供保障。目前認為，COPD發(fā)展過程中，由巨噬細胞介導的炎癥反應發(fā)揮重要作用[8]。巨噬細胞可通過促進YKL-40等因子水平的提高，增強中性粒細胞的趨化，進而參與至COPD患者氣道炎癥反應中[9]。INF-γ為由T細胞等分泌的小分子多肽，研究發(fā)現(xiàn)，其可通過促進白介素-12(IL-12)水平的提高，增強巨噬細胞對IL-6等多種炎癥因子的釋放[10]。通過明確AECOPD患者INF-γ、YKL-40水平的變化及與肺功能、預后的相關性，可為臨床中COPD患者的診斷及預后改善提供一定參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，對照組、穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平呈明顯上升趨勢，提示INF-γ、YKL-40與COPD患者病情嚴重程度均具有一定的相關性。肺功能檢測為對COPD患者診斷的金標準，患者肺功能的減退速度為衡量COPD患者病情進展的重要指標[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平均與FEV1、FVC呈明顯負相關，表明INF-γ、YKL-40水平與COPD患者肺功能改變具有一定的相關性。多項研究發(fā)現(xiàn)，INF-γ可通過對細胞趨化因子水平的調(diào)控，達到增強金屬基質(zhì)蛋白酶-12(MMP-12)的活性，減低分泌性白細胞蛋白酶抑制劑水平的效果，同時可促進氣道平滑肌增殖等過程的發(fā)展，進而參與至COPD患者肺功能改變和病情進展中[12-14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，INF-γ水平與哮喘患兒肺功能改變具有明顯的相關性[15]。研究認為，對于COPD患者，氣流受限可激活上皮細胞生長因子受體(EGFR)，氣道炎癥可活化巨噬細胞，二者均可促使YKL-40水平的增加，提高了中性粒細胞的聚集效應，增強了氣道炎癥反應，進而參與至COPD患者病情的進展過程中[16]。此外，YKL-40還可經(jīng)核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路參與支氣管細胞的增殖及肺纖維細胞水平的提高過程中，進而對COPD患者的肺功能產(chǎn)生一定影響[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，INF-γ、YKL-40水平與AECOPD患者預后呈明顯負相關，且在AECOPD患者預后判斷中具有良好的應用價值。其中AECOPD患者巨噬細胞活性明顯增強，可促進INF-γ等炎癥因子水平的進一步增加，使患者肺功能損傷更為嚴重，不良預后的發(fā)生風險明顯提高[18]。一項針對哮喘兒童研究發(fā)現(xiàn)，INF-γ可對兒童哮喘的嚴重程度和預后進行有效評估，并有助于哮喘的早期診斷和治療[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40可作為COPD患者預后評估的獨立因子，這與本研究結果相似[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40對呼吸機相關肺炎患者的預后具有良好的評估價值，AUC可達0.934，靈敏度為73.80%，特異度為81.30%[21]。但是關于INF-γ、YKL-40與AECOPD患者預后評估相關性的發(fā)生機制還需進行更為深入的研究。

綜上所述，INF-γ、YKL-40水平在AECOPD患者中明顯增高，與患者肺功能、預后呈明顯負相關，并可作為AECOPD患者預后判斷的可靠指標。