連花清瘟膠囊對比奧司他韋治療流行性感冒療效和安全性的Meta分析

熊明彪，曹 輝，楊德錢 （. 成都大學附屬醫院中藥劑科，四川 成都 6008；. 重慶市墊江縣中醫院中藥劑科，重慶 墊江 408300）

流行性感冒（流感）是指被流感病毒感染后引起的一種具有強傳染性的急性上呼吸道疾病，主要的傳播途徑是通過相互接觸和空氣中的飛沫傳播。流感多發于秋冬季節，可引發多種呼吸道癥狀和高熱現象，還可引發多種后遺癥[1]。關于流感治療方案的研究非常多，其中神經氨酸酶類藥物中的奧司他韋療效穩定，能及時緩解流感引起的多種呼吸道癥狀，還能縮短住院時間，減少病程，是臨床上用來治療流感的常用藥物。

連花清瘟膠囊具有清瘟解毒、宣肺泄熱的功效[2]，現代藥理學研究證明連花清瘟膠囊具有抗菌、抗病毒以及抗炎的作用[3]。臨床研究顯示連花清瘟膠囊療效穩定，不良反應少[4]。但是，連花清瘟膠囊的療效能否達到甚至超越西藥治療流行性感冒的效果？目前尚無關于連花清瘟膠囊與陽性藥物比較的系統分析。為此，本研究將就有關連花清瘟膠囊與奧司他韋的對照研究做一Meta分析，以期為擴大連花清瘟膠囊的臨床應用提供更多的循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

公開發表的國內外隨機對照試驗(RCT)，語種限定為中文和英文；臨床確診為流行性感冒，符合《流行性感冒診斷與治療指南》[5]中的診斷標準；試驗組給予連花清瘟膠囊或連花清瘟膠囊聯合其他對癥治療，對照組給予奧司他韋或奧司他韋聯合其他對癥治療。

1.2 結局指標

①治療總有效率；②病毒核酸轉陰時間；③退熱時間；④癥狀消退時間，包括咳嗽、頭痛、全身酸痛、咽痛和鼻塞的消退時間；⑤不良反應發生率。

1.3 排除標準

①非臨床試驗，非RCT和重復發表的文獻；②干預措施與對照措施不符合納入標準要求的文獻；③未提供相關結局指標的文獻；④無法提取數據的文獻。

1.4 文獻檢索策略

中文以“連花清瘟膠囊”“奧司他韋”“流行性感冒”“流感”“隨機對照試驗”為檢索詞，檢索維普、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫。英文以“Lianhua Qingwen capsule”“anti-influenza”“oseltamivir”“randomized controlled trial”為檢索詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館數據庫。同時手工檢索納入文章的參考文獻，檢索時限為各數據庫建庫起至2020年10月。

1.5 文獻篩選、資料提取和質量評價

由兩位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，若遇分歧則由第三位研究者協助判定。提取資料包括第一作者、發表年份、試驗組與對照組的例數、干預措施、療程、結局指標等。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具，對納入的研究進行質量評價，即隨機方法是否正確、是否采用盲法、是否分配隱藏、結局數據是否完整、是否選擇性報告研究結果、是否存在其他偏倚來源[6]。

1.6 統計學方法

采用RevMan5.3統計軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差(MD)和95%置信區間(CI)表示。采用I2檢驗和χ2檢驗研究間的統計學異質性。若各研究間有統計學異質性（P＜0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型；反之，則采用固定效應模型，并采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初步檢索得到相關文獻983篇，閱讀標題和摘要后得到文獻589篇，進一步閱讀全文后，最終納入14篇文獻，具體的文獻篩選過程如圖1，共1 459例患者，其中試驗組742例，對照組717例；納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究病例的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的質量評價

采用的風險偏倚評估工具分別從6個方面進行質量評價，本次研究納入的14篇文獻中，均未出現高風險偏倚。其中的13項研究[7-18,20]均為RCT，都提到了采用隨機方法分組，為低偏倚風險。Duan的研究[19]分值最高，研究為RCT，采用計算機隨機分組并使用盲法，因此Duan研究隨機方法的正確性和盲法兩項均為低偏倚風險，其余風險均不清楚，每項研究具體的風險偏倚見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 連花清瘟膠囊對比奧司他韋治療流行性感冒的總有效率

有多項研究[7-15,17]報道了總有效率，各研究間的異質性有統計學差異（P=0.000 1,I2=73%），采用隨機效應模型，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者的有效率與對照組無顯著性差異[RR＝0.95, 95%CI(0.87, 1.03),P=0.24]。

圖3 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 連花清瘟膠囊對比奧司他韋治療流行性感冒病毒核酸轉陰時間

4項研究[15,18-20]報道了病毒核酸轉陰時間，各研究間的異質性有統計學差異（P=0.07,I2=58%），采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組患者的病毒核酸轉陰時間與對照組相比無統計學差異[RR＝0.08, 95%CI(-0.26，0.42),P=0.64]。

2.3.3 連花清瘟膠囊對比奧司他韋治療流行性感冒的退熱時間

8項研究[8-9,11,13,15-16,18,20]報道了退熱時間，各研究間的異質性有統計學差異（P＜0.000 01,I2=97%），采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組患者的退熱時間與對照組無統計學差異[MD＝-0.06，95%CI(-0.23，0.35),P=0.68]。

2.3.4 癥狀消退時間

2.3.4.1 全身酸痛消退時間

5項研究[9,16,18-20]報道了全身酸痛消退時間，各研究間的異質性有統計學差異（P＜0.000 01,I2=99%），采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組患者的全身酸痛消退時間與對照組無統計學差異[MD＝-0.24，95%CI(-0.99，0.51),P=0.53]。

2.3.4.2 咳嗽消退時間

5項研究[15-16,18-20]報道了咳嗽消退時間，各研究間的異質性無統計學差異（P=0.33,I2=14%），采用固定效應模型，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者的咳嗽消退時間優于對照組，差異有統計學意義[MD＝-0.43，95%CI(-0.60，-0.26),P＜0.000 01]。

圖4 兩組患者咳嗽消退時間的Meta分析森林圖

2.3.4.3 頭痛消退時間

5項研究[15-16,18-20]報道了頭痛消退時間，各研究間的異質性有統計學差異（P=0.02,I2=66%），采用隨機效應模型，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者的頭痛消退時間優于對照組，差異有統計學意義[MD＝-0.17，95%CI(-0.34，-0.00),P=0.04]。

圖5 兩組患者頭痛消退時間的Meta分析森林圖

2.3.4.4 鼻塞消退時間

7項研究[9,11,13,16,18-20]報道了鼻塞消退時間，各研究間的異質性有統計學差異（P＜0.000 01,I2=81%），采用隨機效應模型，詳見圖6。Meta分析結果顯示，對照組患者的鼻塞消退時間顯著優于試驗組，差異有統計學意義[MD＝0.33，95%CI(0.15，0.51),P=0.000 3]。

圖6 兩組患者鼻塞消退時間的Meta分析森林圖

2.3.4.5 咽痛消退時間

5項研究[12,16,18-20]報道了咽痛消退時間，各研究間的異質性有統計學差異（P=0.000 2,I2=82%），采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組患者的咽痛消退時間與對照組無統計學差異[MD＝-0.26，95%CI(-0.67，0.14),P=0.20]。

2.3.5 不良反應發生率

有11項研究[7,9,10-13,15,17-20]報道了不良反應發生率，各研究間的異質性無統計學差異（P=0.47,I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示，試驗組患者不良反應發生率與對照組的差異無統計學意義[RR＝1.03，95%CI(0.67, 1.57),P=0.89]。連花清瘟膠囊的不良反應中血壓異常2例，惡心嘔吐、腹瀉30例以及心悸頭暈12例。磷酸奧司他韋組報道的不良反應有血壓異常4例，惡心嘔吐、腹瀉36例以及心悸頭暈7例。兩組報道的不良反應都較輕，停藥后便可消失。

2.4 發表偏倚

本次研究對總有效率和不良反應發生率通過漏斗圖來分析發表偏倚，結果顯示的散點分布，提示存在一定的發表偏倚。詳見圖7和圖8。

圖7 總有效率的倒漏斗圖

圖8 不良反應的倒漏斗圖

3 討論

為進一步擴大連花清瘟膠囊的應用，本次研究將連花清瘟膠囊與磷酸奧司他韋在治療流感的療效和不良反應進行比較分析。有3項研究[16,18-19]的干預措施中使用了模擬劑，1項研究[19]中提到模擬劑僅為顏色、大小和氣味類似的膠囊，不對試驗結果造成影響。將提取的數據進行分析，結果顯示連花清瘟膠囊在有效率、病毒核酸轉陰時間和退熱時間與磷酸奧司他韋相比無統計學差異，提示兩者療效相當。在癥狀緩解方面，止咳和頭痛消退效果則優于奧司他韋，差異有統計學意義。對全身酸痛和咽痛則無統計學差異。安全性方面，兩者無統計學差異。據磷酸奧司他韋的一些研究顯示其不良反應眾多，并且有較嚴重的神經系統不良反應[21]，但在本次研究中，關于磷酸奧司他韋的不良反應報道并不多，且未出現以往文獻報道的神經系統嚴重不良反應[21]，這可能與納入研究的質量不高有關。連花清瘟膠囊的不良反應情況與其他文獻報道的相似[22]，都為較輕的胃腸道反應，不良反應的發生可能與患者本身的體質和聯合用藥有關。由本次研究可得出結論：連花清瘟膠囊在治療流行性感冒時可達到磷酸奧司他韋的效果，甚至在緩解咳嗽癥狀方面優于奧司他韋。

雖然本次研究中納入了很多文獻，但大多數是中文文獻，英文文獻僅有1篇，研究的質量不高，漏斗圖也提示存在發表偏倚的風險。為得到更可靠的結論，還需要有更多的多中心、大樣本研究。