易栓癥標志物對妊娠晚期血栓性疾病診斷價值*

王 鑫,李小蘭,李文娟,安冬梅

(重慶市黔江中心醫院產科 409000)

孕期婦女因激素水平改變、纖維蛋白原水平升高等原因而使孕婦處于高凝狀態，此類改變可為分娩后的胎盤剝離面及裂傷的出血提供預防性止血保護，但同時也為動靜脈血栓的形成提供了便利條件[1-2]。以往產后大出血是圍生期婦女死亡的首要原因，近年研究顯示隨著各國對產后出血的高度重視使得該病的死亡率有所下降，目前靜脈血栓栓塞癥在部分發達國家已成為產婦死亡的首要原因，因此，對于妊娠期血栓性疾病的早期診斷具有重要的意義[3]。妊娠期血栓中有20%為動脈血栓，其余80%為靜脈血栓，靜脈血栓以下肢及盆腔血栓常見，對于該病的診斷，目前仍以彩色多普勒超聲等影像學檢查為主，但影像學檢查具有一定的滯后性，不利于該病的早診斷、早治療[4-5]。蛋白C、蛋白S活性、血漿抗凝血酶Ⅲ及D-二聚體為臨床常用的易栓癥篩查標志物，多項研究證實上述指標可用于預測易栓癥，但對于妊娠期婦女這一特殊人群是否適用，目前尚無定論[6]。因此，本研究旨在通過分析易栓標志物在妊娠期血栓性疾病患者中的價值，以期為妊娠期血栓性疾病患者的早期診斷提供新的思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2020年7月本院就診的73例妊娠晚期血栓性疾病孕婦作為病例組。納入標準：(1)經血管彩超確診下肢深靜脈血栓形成或肺動脈CT造影檢查確診為肺動脈栓塞；(2)單胎妊娠，孕周在28周及以上；(3)孕婦神志清醒，智力正常，可配合進行相關檢查；(4)研究對象均已獲知情同意。排除標準：(1)慢性肝、腎疾病患者；(2)妊娠期高血壓患者；(3)妊娠期糖尿病患者；(4)年齡在35歲以上者；(5)在孕28周內被檢出血栓性疾病者。觀察組年齡21～33歲，平均(28.02±4.75)歲；BMI 21.35～29.62 kg/m2，平均(24.73±4.02)kg/m2；孕次1～3次，平均(1.75±0.49)次；孕周29～36周，平均(32.08±2.09)周；產次0～2次，平均(1.10±0.25)次。以年齡(±5)歲、孕周(±2)周進行1∶1配比，選取同期73例健康孕婦作為對照組，年齡23～34歲，平均(27.95±4.92)歲；BMI 21.09～29.27 kg/m2，平均(25.03±4.11)kg/m2；孕周28～35周，平均(32.17±2.11)周；孕次1～3次，平均(1.83±0.52)次；產次0～2次，平均(1.05±0.28)次。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

病例組在確診妊娠期血栓癥但未接受抗凝治療前采血，對照組則在入組時抽取空腹外周靜脈血6 mL。采用法國STA-R全自動凝血儀，蛋白C及血漿抗凝血酶Ⅲ活性采用發色底物法檢測，蛋白S活性采用凝固法檢測，試劑均為儀器專用配套試劑。以美國貝克曼庫爾特公司生產的DM2000型全自動血細胞分析儀對白細胞計數、血紅蛋白水平及血小板計數進行檢測，采用美國貝克曼庫爾特公司的AU480型全自動生化分析儀對患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及D-二聚體水平。比較兩組各實驗室檢查指標，并判斷各指標對妊娠晚期血栓性疾病的綜合作用。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 妊娠晚期血栓性疾病的單因素分析

兩組蛋白C活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性、總膽固醇、D-二聚體比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 妊娠晚期血栓性疾病的單因素分析

2.2 妊娠晚期血栓性疾病的多因素分析

以差異有統計學意義的單因素作為自變量，妊娠晚期血栓性疾病發生情況作為因變量行多因素logistic回歸分析，自變量均為連續型變量，均按原值進入回歸，因變量賦值：0=無妊娠晚期血栓性疾病，1=有妊娠晚期血栓性疾病。結果顯示：蛋白C活性升高、血漿抗凝血酶Ⅲ活性升高及蛋白S活性升高為妊娠晚期血栓性疾病的保護性因素，D-二聚體水平升高為妊娠晚期血栓性疾病的危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 妊娠晚期血栓性疾病的多因素分析

2.3 ROC曲線分析

蛋白C活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性及D-二聚體四者聯合診斷對妊娠晚期血栓性疾病預測的曲線下面積(AUC)高于各指標單獨檢測(P<0.05)，見圖1、表3。

表3 ROC曲線分析結果

圖1 ROC曲線分析結果

3 討 論

在健康人群中，纖溶系統與凝血系統長期處于動態平衡狀態，凝血及止血過程均是通過此平衡而實現[7]。當出現血流瘀滯、血液處在高凝狀態或血管內皮損傷時可引起血栓形成，對于妊娠期婦女而言除上述因素外，母體為適應分娩的需要也可導致機體而處于高凝狀態，再加上胎兒在妊娠晚期體重驟升使子宮對于母體下肢循環的壓迫加劇而使下肢靜脈血流速度驟降，同時孕婦活動量較日常大為下降，在上述眾多因素綜合作用下導致妊娠晚期血栓性疾病的發生風險明顯升高[8-9]。血栓栓塞性疾病發病急驟，若得不到及時有效的治療可引起猝死，因此，對于妊娠期血栓性疾病的預測具有重要的意義，雖然影像學檢查為妊娠期血栓疾病診斷的金標準，但具有一定的滯后性，對于妊娠期血栓性疾病的預測價值有限[10-11]。

國外有研究認為產婦年齡大于35歲、產次大于3次為妊娠晚期血栓性疾病的危險因素[12]，本研究卻顯示兩組年齡、產次、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，原因可能與本次研究在排除標準設置時將年齡大于35歲的產婦排除，產次方面則與本次納入研究患者產次大于3次者較少有關。本研究通過單因素基礎上多因素logistic回歸分析結果顯示：蛋白C活性升高、血漿抗凝血酶Ⅲ活性升高及蛋白S活性升高為妊娠晚期血栓性疾病的保護性因素，D-二聚體水平升高為妊娠晚期血栓性疾病的危險因素(P<0.05)。D-二聚體系纖維蛋白單體經活化因子交聯后再經纖溶酶水解所產生的降解物，已被證實其定量檢測可反映藥物溶栓效果及新血栓形成的診斷與篩選[13]，本研究結果顯示在孕婦這一特殊人群體內D-二聚體水平升高，同樣可引起患者血栓性疾病風險增加。妊娠期婦女在妊娠過程中可產生磁體碎片，此碎片可經血液循環進入肺部，在肺循環中激活凝血系統釋放凝血酶而引起血管內凝血，同時凝血酶可對纖維蛋白作用，并將纖維蛋白轉化為交聯蛋白，纖維系統被激活后可形成多種纖維蛋白降解產物而使血管內血栓更清晰地顯示出來，因此，在妊娠期婦女D-二聚體水平明顯升高且隨著其水平的升高，機體血栓性疾病的發生風險增加[14-15]。蛋白C是由肝臟合成的維生素 K依賴血漿絲氨酸蛋白酶原，其可通過抑制凝血因子Ⅶa或Ⅴa而抑制血液凝固[16]。蛋白S為肝臟合成的維生素K依賴的非酶性血漿蛋白，主要通過消除Ⅹa對凝血因子Ⅴa、Ⅸa、Ⅷa的保護作用而促進蛋白C抗凝活性的發揮[17]。血漿抗凝血酶Ⅲ為血漿中主要的血栓抑制因子，可使活化的凝血因子被滅活而防止血管內表面血栓形成[18]。在妊娠血栓性疾病發生時可使內、外源性凝血途徑被激活而生成凝血酶，消耗血漿抗凝血酶Ⅲ，使其活性下降[19]。同時，組織因子的釋放可活化凝血酶，在蛋白S的參與下加速活化蛋白C，使抗凝物質大量被消耗而使蛋白S及蛋白C水平下降，因此，可通過檢測上述指標而預測妊娠期血栓性疾病的發生[20]。ROC曲線分析結果顯示，蛋白C活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性及D-二聚體四者聯合診斷(指聯合檢測D-二聚體高于截斷值或蛋白C活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性其中1個指標低于截斷值即判斷為妊娠晚期血栓性疾病)對妊娠晚期血栓性疾病預測的AUC高于各指標單獨檢測，可能與聯合檢測時可由不同指標綜合反映機體狀況，有利于提高孕婦妊娠晚期血栓性疾病的風險預測準確率。因此，臨床上可通過對上述指標進行動態監測以預測妊娠晚期血栓性疾病，對于監測結果顯示風險較高的孕婦應加強孕期管理，并指導孕婦進行合理的飲食及運動，必要時給予藥物治療，并注意定期進行孕期檢查加強對上述指標的檢測，以期最大限度地改善患者的預后[1]。

綜上所述，蛋白C活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性及D-二聚體為妊娠晚期血栓性疾病的獨立性危險因素，四者聯合診斷聯合診斷可有助于妊娠晚期血栓性疾病的預測。