局部枸櫞酸鈉抗凝在重度燒傷患者連續性腎臟替代治療中的應用

黃斌，趙瑞華，費啟華，李建偉，支燕，劉文軍，李曉慶

昆明醫科大學第二附屬醫院燒傷科，昆明650101

重度燒傷患者病情復雜，且易引發膿毒癥、急性腎功能不全、多器官功能障礙綜合征等嚴重并發癥，死亡風險較高。連續性腎臟替代治療（CRRT）可有效清除體內代謝廢物、毒素及各種炎癥介質，有利于糾正患者水電解質平衡，是重癥燒傷并發急性腎損傷患者的首選治療手段［1］。當血液與濾器和體外管路接觸后凝血因子會被激活，使血小板黏附和活化，造成管路內及濾過膜表面血栓形成，影響管路中溶質的清除效率和血液流動阻力，因此抗凝是CRRT治療的關鍵環節［2］。但目前CRRT的應用標準仍不規范，抗凝方案尚未形成共識。傳統肝素抗凝效果確切、價格低廉，但出血風險較高。有研究發現，枸櫞酸鈉可與鈣離子結合實現局部抗凝，且其進入體內后可被代謝，不會引起全身抗凝，出血風險降低，在重癥患者尤其是有出血風險患者中有較高的應用價值［3］。盡管枸櫞酸鹽在CRTT中的應用已有報道［4］，但其用于重癥燒傷患者CRRT的可行性和安全性尚無定論。本研究觀察了行CRRT的重度燒傷患者采用局部枸櫞酸鈉抗凝對抗凝效果、并發癥及濾器壽命的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取本院2017年2月—2019年12月收治的88例重度燒傷患者。納入標準：①年齡>18歲；②傷后24～72 h內出現急性腎損傷，傷后48 h內腎功能急速下降，尿量<0.3 mL/（kg·h），經常規治療無效，需立即行CRRT治療；③無CRRT禁忌證；④總燒傷面積≥50%，或Ⅲ度燒傷面積≥30%。排除標準：①伴免疫性、代謝性、感染性疾病者；②伴心、肝、腎等臟器功能障礙者；③伴惡性腫瘤、出血性疾病者；④對治療所用藥物過敏者；⑤傷后24 h內死亡者；⑥伴橫紋肌溶解綜合征者；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧伴持續低血壓者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組。觀察組男24例、女20例，年齡（51.05±6.88）歲，體質量（58.11±5.07）kg，APACHEⅡ評分（18.34±2.33）分；對照組男27例、女17例，年齡（50.73±7.41）歲，體質量（57.49±5.48）kg，APACHEⅡ評分（19.16±2.16）分。兩組性別、年齡、體質量、APACHEⅡ評分、燒傷面積具有可比性。本研究獲得醫院倫理學審查通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組入院后均予早期液體復蘇、抗感染、糾正水電解質失衡和酸堿失衡、營養支持、控制血糖、保護臟器功能、機械通氣等常規支持治療，同時予CRRT治療：經股靜脈留置12 F、16 cm的雙腔靜脈導管。治療設備為金寶Prismaflex連續性血液凈化裝置（GAMBRO）及配套的金寶1.2 m2濾器，前置換75%、后置換25%。置換液量3 000 mL/h，置換液溫度37℃。血流速度100～150 mL/h，治療時間48 h。兩組在CRRT治療過程中實施抗凝方案。對照組采用肝素鈉注射液進行全身抗凝，首次劑量1 000～5 000 IU，維持劑量3～15 IU/（kg·h），總劑量12 500 IU。觀察組采用4.0 mmol/L枸櫞酸鈉溶液進行局部抗凝，初始枸櫞酸鈉泵速設置為血流速度的1.2～1.5倍，置換液配方：10%氯化鉀注射液13 mL+25%硫酸鎂3.2 mL+滅菌注射用水750 mL+5%碳酸氫鈉230 mL+生理鹽水3 000 mL。氯化鉀用量結合患者個體化電解質情況增減，同時以10%葡萄糖酸鈣注射泵通過輸液管路連接至血濾管靜脈端，泵速8.8～11.0 mL/h（枸櫞酸泵速的6.1%）。根據濾器后離子鈣及體內離子鈣調整用量，使濾器后離子鈣維持在0.2～0.4 mmol/L，體內離子鈣維持1.0～1.2 mmol/L。

1.3 觀察指標

1.3.1 凝血及腎功能指標治療前后采集患者空腹外周靜脈血6 mL，3 000 r/min離心5 min，離心半徑12.7 cm，留取血清分為2管。1管采用全自動血細胞分析儀（邁瑞BC5800型）測定凝血指標活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、血小板計數（PLT），另1管采用全自動生化分析儀（奧森多4600型）測定腎功能指標血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）。

1.3.2 尿量恢復正常時間及濾器壽命以24 h尿量>400 mL為尿量正常，記錄患者尿量恢復正常時間。血濾機跨膜壓>450 mmHg時回血后更換濾器，記錄濾器壽命。

1.3.3 并發癥及預后記錄兩組治療期間并發癥的發生情況，包括出血、低鈣血癥、枸櫞酸蓄積、酸堿平衡紊亂。并發癥判定標準［5］：①出血：引流管出血或血色素進行性下降。②低鈣血癥：外周血鈣離子水平<0.9 mmol/L。③枸櫞酸蓄積：總鈣與離子鈣比值>2.5。④酸堿平衡紊亂：包括代謝性酸中毒和代謝性堿中毒。記錄兩組燒傷后28 d的病死率。

1.4 統計學方法采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以±s表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分數表示，組間比較采用χ2檢驗，理論頻數<5時采取連續校正χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后凝血指標比較兩組治療后APTT、PT均較治療前升高，PLT均較治療前降低（P均<0.05）；觀察組治療后APTT、PT低于對照組，PLT高于對照組（P均<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后凝血指標比較（±s）

表1 兩組治療前后凝血指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 44 44 APTT（s）35.61±5.03 37.88±5.24*△36.10±5.31 44.28±6.26*PT（s）12.68±2.76 13.82±1.86*△12.39±2.51 17.71±1.84*PLT（×109/L）175.53±41.80 129.48±36.55*△169.82±38.79 101.04±32.12*

2.2 兩組治療前后腎功能指標比較兩組治療后的血清Scr、BUN、CysC水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P均<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標比較（±s）

表2 兩組治療前后腎功能指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 44 44 Scr（μmol/L）276.93±38.66 127.65±24.98*△284.71±42.28 146.12±27.83*BUN（mmol/L）19.68±3.12 9.78±2.02*△19.14±3.42 13.05±2.66*CysC（mg/L）3.07±0.41 1.88±0.31*△3.03±0.38 2.14±0.34*

2.3 兩組尿量恢復正常時間及濾器壽命比較與對照組比較，觀察組尿量恢復正常時間縮短，濾器壽命延長（P均<0.05）。見表3。

表3 兩組尿量恢復正常時間及濾器壽命比較（±s）

表3 兩組尿量恢復正常時間及濾器壽命比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05。

組別觀察組對照組n 44 44尿量恢復正常時間（d）6.98±1.22*10.84±1.65濾器壽命（h）43.77±6.13*35.18±4.92

2.4 兩組并發癥及預后比較觀察組發生出血1例、低鈣血癥3例、枸櫞酸蓄積3例、酸堿平衡紊亂2例，并發癥發生率為20.45%；對照組分別為8、0、2、11例及25.00%。觀察組出血發生率低于對照組（P<0.05），其他并發癥發生率、并發癥總發生率與對照組比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。兩組28 d病死率分別為20.45%、27.27%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

血液凈化療法是重癥燒傷并發急性腎損傷患者的重要治療手段，其中腹膜透析操作簡便，且無須抗凝，但易引起腹腔感染風險，且可控性差。間歇性腎臟替代治療有利于及時清除機體代謝產物、炎癥介質及水分，促進腎功能恢復，但血流動力學波動較明顯［6-7］。CRRT利用對流、彌散、吸附等原理，連續性清除體內毒素、代謝產物、致病生物分子等，發揮支持和保護器官的作用，且血液循環相對更穩定，成為重癥燒傷并發急性腎損傷患者的首選治療手段。研究顯示，患者自身凝血功能、抗凝、內環境狀態等是確保CRRT順利進行的基礎［8］。其中抗凝是CRRT的關鍵環節，是影響凝血風險和濾器使用壽命的重要因素。有效的抗凝方案可顯著降低濾器內凝血風險，延長濾器使用壽命，并在不增加栓塞風險的前提下避免出血。

燒傷患者的CRRT治療多采用常規低分子肝素抗凝，低分子肝素與抗凝血酶特異結合而抑制凝血酶活性及數量，達到抗凝目的。低分子肝素的抗凝效果呈量效關系，且皮下注射的生物利用度高，抗凝效果可預測，對血小板功能的影響也較輕，加之無需進行實驗室監測，因此在各級醫院的燒傷患者中獲得廣泛應用。但由于低分子肝素的抗凝效果與劑量有關，因此也存在活動性出血風險，尤其在CRRT治療患者中較為常見。局部枸櫞酸鹽是新型抗凝方式，CRRT采用枸櫞酸鈉進行抗凝時，在透析回路動脈端輸入枸櫞酸鈉，其在體外循環中與血液充分混合后會鰲合離子鈣，使體外循環中局部游離鈣減少。而離子鈣是凝血系統重要的凝血因子，參與機體外源性及內源性凝血途徑。因此采用枸櫞酸鈉抗凝時主要是通過枸櫞酸鈉的絡合作用可降低游離鈣水平，影響FVⅡ、FⅩ、FXⅡ的活化及凝血酶原向凝血酶的轉化過程，從而起到局部抗凝作用，使凝血風險降低［9-10］。本研究將局部枸櫞酸鈉抗凝用于重癥燒傷患者CRRT，并以常規低分子肝素抗凝作為對照，結果顯示，兩組治療后APTT、PT均較治療前升高，PLT均較治療前降低；而觀察組治療后APTT、PT低于對照組，PLT高于對照組。提示局部枸櫞酸鈉抗凝效果較低分子肝素更理想，且有利于減少血小板的消耗。

血清Scr、BUN、CysC是腎功能標志性指標。本研究結果顯示，觀察組治療后血清Scr、BUN、CysC均低于對照組，提示觀察組腎功能改善更明顯。這一結果與局部枸櫞酸鈉良好的抗凝效果為CRRT治療創造了更有利的條件有關，同時也促進患者尿量盡量恢復。濾器使用壽命與抗凝效果有關，抗凝效果不足時，CRRT治療過程會因循環管路和濾器出現凝血而造成治療中斷，濾器使用壽命較短。此外，治療過程中使用生理鹽水定時沖洗管路也會影響透析充分性。枸櫞酸鈉局部抗凝的抗凝效果優于對照組，有利于防止血栓形成，減少因循環管路和濾器凝血造成的治療中斷，因此采用枸櫞酸鈉局部抗凝時濾器使用時間更長，這是觀察組濾器壽命較對照組得以延長的主要原因。

研究顯示，全身肝素抗凝可起到較好的抗凝效果，但也會增加出血風險［11］。本研究中，觀察組出血發生率為2.27%，顯著低于對照組的18.18%，提示局部枸櫞酸鈉抗凝不僅可有效抗凝，同時出血風險也更低。劉文悅等［12］報道，局部枸櫞酸鈉抗凝雖然出血風險低，但易出現枸櫞酸蓄積、低鈣血癥等并發癥。枸櫞酸體外的清除多依靠濾器，其篩選系數接近1，無論是血液濾過還是血液透析均可清除部分枸櫞酸。清除效率與血液流速、超濾率、替代模式等有關，因此可通過增加對流清除（增加置換液和超濾液速度）、增加彌散（增加透析液速度）等方式減少枸櫞酸蓄積［13］。低鈣血癥的發生原因主要有兩種，一種是血濾器清除了離子鈣，而鈣補充不足；二是枸櫞酸進入體內。在CRRT治療過程中，枸櫞酸鈉局部抗凝將抗凝范圍局限于管路內。當血液回流至體內時，枸櫞酸鈉已經變成枸櫞酸鈣螯合物形態，多數會被濾過膜通過對流和彌散作用清除，僅少數會進入全身循環，經肝臟、肌肉組織等組織器官被代謝分解為二氧化碳和水，同時鰲和的鈣離子也被釋放［14-15］。因此，要想確保機體正常凝血功能，需外源性補充部分鈣劑。本研究中，兩組枸櫞酸蓄積和低鈣血癥發生率的差異無統計學意義，提示在CRRT治療過程中積極監測血液中離子鈣等的濃度并在血液回輸至體內前補充足量的鈣劑，可在有效局部抗凝前提下獲得較高的安全性，最大限度地降低并發癥發生率。

呂娟娟等［16］報道，CRRT局部枸櫞酸鈉可降低傷后28 d病死率。但本研究中兩組28 d病死率分別為20.45%和27.27%，差異無統計學意義，考慮與本研究樣本量較少有關，有待進一步驗證。

綜上所述，局部枸櫞酸鈉抗凝用于重度燒傷患者的CRRT治療具有良好的抗凝效果，且出血風險降低，對腎功能的改善作用更明顯，濾器壽命延長，與低分子肝素相比優勢更明顯。在局部枸櫞酸鈉抗凝過程中，應密切監測電解質和酸堿平衡，是最大限度降低并發癥風險的關鍵。