腹腔鏡根治術(shù)對(duì)結(jié)直腸癌患者血清標(biāo)志物水平的影響

張衛(wèi)星 張波濤 喬海軍

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，現(xiàn)階段臨床主要以化療、中醫(yī)、手術(shù)、放療等方法治療。近年來(lái)，腹腔鏡手術(shù)因創(chuàng)傷小、近遠(yuǎn)期療效好等特點(diǎn)已逐漸成為治療結(jié)直腸癌的首選方法[1-2]。血管生成因子(angiogenic factor with G-patch and FHA domain 1，AGGF1)通常在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)水平較高，其編碼蛋白有利于血管生成[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AGGF1可能參與了多種惡性腫瘤的病理過(guò)程，影響著惡性腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展[4]。已有研究證實(shí)，AGGF1在下肢缺血的小鼠模型基因治療中可以顯著提高血管的再生能力，而血管的再生與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5]。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶-11(matrix metalloproteinase-11，MMP-11)通過(guò)對(duì)細(xì)胞外機(jī)基質(zhì)進(jìn)行降解提升惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[6]。有研究報(bào)道，惡性腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡及侵襲均MMP-9有關(guān)[7]。本文通過(guò)對(duì)腹腔鏡根治術(shù)的探討，分析其對(duì)結(jié)直腸癌患者血清中MMP-11、MMP-9及AGGF1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年12月至2018年12月我院收治的96例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，其中女性54例，男性42例；年齡42～65歲，平均(55.12±3.14)歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=48)和觀察組(n=48)，對(duì)照組行開(kāi)腹手術(shù)，觀察組行腹腔鏡下根治術(shù)。

1.2 方法

1.2.1 開(kāi)腹手術(shù) 對(duì)照組患者取平臥位，切口位置的選擇取決于腫瘤部位，腫瘤位于回盲部、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、升結(jié)腸等部位時(shí)，切口選擇腹正中繞臍處；腫瘤位于結(jié)腸處，切口選擇下腹正中處。做好切口好，結(jié)扎上下腸管、系膜根部血管，阻斷系膜及腸管，進(jìn)行分離。

1.2.2 腹腔鏡下根治術(shù) 觀察組患者取平臥位后建立腹腔鏡手術(shù)通道，將腹腔鏡置入后尋找腫瘤部位，觀察腫瘤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。隨后確定穿刺孔位置，將手術(shù)器械置入，結(jié)扎上下腸管、系膜根部血管，阻斷系膜及腸管，取出腹腔鏡，在體外將游離的腸管進(jìn)行離斷處理并吻合。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

記錄2組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、肛門恢復(fù)排氣時(shí)間、住院時(shí)間。采集患者術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月外周血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)樣本AGGF1、MMP-11、MMP-9水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組臨床指標(biāo)比較

觀察組術(shù)中出血量、肛門恢復(fù)排氣時(shí)間、住院時(shí)間顯著低于對(duì)照組(P<0.01)；2組手術(shù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床指標(biāo)比較

2.2 2組手術(shù)前后血清AGGF1、MMP-11、MMP-9 水平變化

2組術(shù)前血清AGGF1、MMP-11、MMP-9 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后2組血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平均降低(P<0.05)；且觀察組術(shù)后血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組手術(shù)前后血清AGGF1、MMP-11、MMP-9 水平變化

2.3 術(shù)前血清AGGF1 、MMP-11、MMP-9 水平與結(jié)直腸癌臨床病理特征的關(guān)系

不同TNM 分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者術(shù)前血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，術(shù)前血清AGGF1與TNM 分期呈顯著正相關(guān)(γ=0.412，P<0.05)，與浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)(γ=0.408，P<0.05)，與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(γ=0.557，P<0.05)；術(shù)前血清MMP-11與TNM 分期呈顯著正相關(guān)(γ=0.394，P<0.05)，與浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)(γ=0.375，P<0.05)，與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(γ=0.541，P<0.05)；術(shù)前血清MMP-9與TNM 分期呈顯著正相關(guān)(γ=0.426，P<0.05)，與浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)(γ=0.361，P<0.05)，與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(γ=0.536，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 AGGF1、MMP-11、MMP-9 表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理特征的關(guān)系

3 討論

近年來(lái)，結(jié)直腸癌患者的年齡趨于年輕化，患者早期僅出現(xiàn)大便潛血、消化不良等癥狀，并無(wú)其他明顯癥狀[8-9]。現(xiàn)階段臨床對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制仍在研究中，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為環(huán)境因素、大腸腺瘤、遺傳因素、飲食習(xí)慣等與結(jié)直腸癌的發(fā)生相關(guān)[10]。隨著病情進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞開(kāi)始侵襲局部組織，并發(fā)生轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者的安全[11]。因此，了解腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制有利于提升結(jié)直腸癌的臨床治療效果、改善患者預(yù)后[12]。隨著臨床不斷提高的治療要求和持續(xù)進(jìn)步的醫(yī)療器械，腹腔鏡手術(shù)因創(chuàng)傷小、恢復(fù)效果好等特點(diǎn)成為了臨床治療結(jié)直腸癌的主要方法[13]。NICE指南將腹腔鏡手術(shù)治療作為結(jié)直腸癌的推薦治療方法[14]。腹腔鏡技術(shù)能夠幫助醫(yī)師清楚的觀察病變部位，有利于手術(shù)操作，可以避免對(duì)切口造成更大的創(chuàng)傷，減少止血處理，縮短手術(shù)時(shí)間[15-17]。本研究結(jié)果顯示，腹腔鏡根治術(shù)患者術(shù)中出血量、肛門恢復(fù)排氣時(shí)間、住院時(shí)間均低于開(kāi)腹手術(shù)患者，與既往研究相符。

AGGF1是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)的因子，含有多個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)域，可通過(guò)AKT途徑參與新血管的生成過(guò)程。王楠[18]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織AGGF1表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，體外分離的結(jié)直腸癌細(xì)胞(HCT116)經(jīng)化療藥物(順鉑)處理后AGGF1的表達(dá)水平明顯下調(diào)，細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性增加，提示AGGF1可能參與化療藥物所致的結(jié)直腸癌細(xì)胞損傷，促進(jìn)結(jié)直腸癌的疾病進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療后2組患者血清AGGF1水平均顯著降低，腹腔鏡根治術(shù)患者血清AGGF1顯著低于開(kāi)腹手術(shù)患者，分析原因可能如下：手術(shù)治療有效清除患者腫瘤，腹腔鏡手術(shù)由于內(nèi)窺鏡的作用，腫瘤清除效果更優(yōu)，患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞存量少于開(kāi)腹手術(shù)患者，因而血清AGGF1水平更低。MMP-11、MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶家族的成員。隨著結(jié)直腸癌病理機(jī)制的深入研究，MMP-11、MMP-9被證實(shí)與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)等密切相關(guān)。任海芬[19]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者血清MMP-11水平顯著高于正常水平，經(jīng)規(guī)范化療后患者血清MMP-11水平顯著降低。蔣麗媛[20]的研究顯示，化療藥物的使用不僅可緩解晚期結(jié)腸癌患者臨床癥狀，還能有效降低血清MMP-9水平，降低腫瘤進(jìn)一步擴(kuò)散和生長(zhǎng)的概率。本研究結(jié)果顯示，與船艇開(kāi)腹手術(shù)相比，腹腔鏡根治術(shù)能顯著降低結(jié)直腸癌患者血清水平，可能在一定程度上改善患者預(yù)后。

惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)均受AGGF1、MMP-11、MMP-9影響，AGGF1可以與MMP-9、MMP-11的啟動(dòng)子特異性結(jié)合，促進(jìn)MMP-9高水平表達(dá)，有利于腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)[21-25]。本研究通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)結(jié)直腸癌患者血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者的血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平較高，且TNM 分期、浸潤(rùn)深度、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均會(huì)影響三者的表達(dá)，這表明結(jié)直腸癌惡性腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移可能與AGGF1、MMP-11、MMP-9密切相關(guān)，臨床可將AGGF1、MMP-11、MMP-9作為評(píng)估腫瘤惡性程度與預(yù)后的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，AGGF1表達(dá)水平和MMP-9、MMP-11表達(dá)水平均成正相關(guān)，說(shuō)明三者可能通過(guò)協(xié)同作用影響結(jié)直腸癌的進(jìn)展，作用機(jī)制有待研究。

綜上所述，腹腔鏡根除術(shù)可顯著降低結(jié)直腸癌患者血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平，可能與手術(shù)治療清除瘤體，緩解病情有關(guān)。