重組人血管內皮抑制素聯合貝伐珠單抗治療中晚期非小細胞肺癌的療效及對血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平的影響

李陶威 馬天江 張耀勇 宋志雨 余 昶

肺癌是臨床上具有較高病死率的臟器腫瘤，最常見的為非小細胞肺癌(NSCLC)，目前臨床上多采用化療延長其生存期，改善生活質量[1]。貝伐珠單抗作為重組人單克隆抗體，能夠和VEGF受體發生競爭性結合，從而抑制VEGF 所誘導的血管生成[2-3]。重組人血管內皮抑制素作為全球第1個重組人血管內皮抑制素，能夠抑制血管內皮細胞遷移來阻止腫瘤細胞生長的作用[4-5]。本研究聯用重組人血管內皮抑制素和貝伐珠單抗治療中晚期NSCLC，探討其療效及對患者血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取我院2017年6月至2018年6月收治的98例NSCLC患者，其中男性51例，女性47 例，年齡45～73 歲，平均為(59.75±5.74)歲，類型：鱗癌35例，腺癌 63例；TNM 分期： 57例Ⅲ期，41例Ⅳ期。納入標準：①均經病理檢查確診為NSCLC；TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；均為首發，過往未實施放、化療等治療；預期的生存時間超過3個月，卡氏評分>60分。排除標準：合并各種肺部疾?。换加姓J知障礙、精神疾病等疾病。采用隨機對照原則分為2組，各49例。對照組男性26例，女性23 例，年齡45～73 歲，平均為(59.69±5.70)歲；18例鱗癌，31例腺癌；29例Ⅲ期，20例Ⅳ期；治療組男性25例，女性24例，年齡45～73 歲，平均為(59.81±5.78)歲；17例鱗癌，32例腺癌；28例Ⅲ期，21例Ⅳ期。2組一般資料具有臨床可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組患者入院后靜脈滴注貝伐珠單抗注射液，推薦劑量為每次15 mg/kg，每3周給藥1次；治療組在對照組基礎上在治療第1～14天靜脈滴注重組人血管內皮抑制素注射液7.5 mg/m2，1次/天，連續治療2周，然后休息1周，再繼續下一個治療周期。2組1個治療周期為21天，2組均接受治療3個周期。

1.3 療效判定標準

臨床療效[6]：完全緩解(CR)：所有靶病灶基本全部消失，并且至少能夠持續 4 周；部分緩解(PR)：較基線相比，靶病灶兩徑之和減少>30%；穩定(SD)：基線病灶長徑之和沒有達到 PR標準或增加沒有達到PD標準；進展(PD)：基線病灶長徑增加至少20%或發現新的病灶。臨床獲益率(CBR)=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%；客觀緩解率(ORR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。

1.4 觀察指標

生活質量評價[7]：治療前后采用中文版 FACT-L(V4.0)量表評價2組患者生活質量，該量表包括社交/家庭狀況、生理狀況、功能狀況、情感狀況、肺癌附加的關注等 5 個領域，共36 個條目，評分越高生活質量越高。生存情況：通過電話隨訪2 年，記錄并計算中位生存時間(OS)和中位無進展時間(PFS)、1 年和2 年生存率。血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平：治療前后采用ELISA法測定血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平，具體操作步驟按照試劑盒說明書進行。不良反應：在治療過程中根據抗癌藥物常見不良反應分級標準(WHO)評價不良反應發生情況，其嚴重程度分為 0～Ⅳ度。

1.5 統計學方法

所有數據采用SPSS19.0 軟件進行處理。計數資料采用配對資料t檢驗，計量資料采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較

經過治療后，對照組ORR為38.78%(19/49)，顯著低于治療組的59.18%(29/49)，差異有統計學意義(χ2=4.083，P<0.05)。治療組CBR為73.47%(36/49)，顯著高于對照組的53.06%(26/49)，差異有統計學意義(χ2=4.391，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效對比/例

2.2 2組生活質量評分對比

治療后2組生活質量量表各條目評分顯著升高(P<0.05)；并且治療組升高較多(P<0.05)。見表2。

表2 2組生活質量評分對比分)

2.3 2組患者生存情況比較

治療組OS、PFS、1 年和2 年生存率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組生存情況比較

2.4 2組血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平比較

2組治療前血清CYFRA21-1和VEGF水平無差異(P>0.05)；2組治療后血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平顯著降低(P<0.05)；并且治療組降低較明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平比較

2.5 2組不良反應發生情況比較

2組在治療過程中均出現白細胞降低、胃腸道反應、發熱、血小板降低及皮疹等不良反應，且差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應比較(例，%)

3 討論

目前在臨床上對于中晚期NSCLC 患者無法進行手術治療，多采用化療以延長患者生存期，提高患者生活質量[8]。血管新生是腫瘤生長、侵襲的一個重要條件，亦是腫瘤不斷增殖、轉移的基礎，所以腫瘤組織中大量新血管生成是出現惡性腫瘤的重要標志[9]。阻斷腫瘤的血液供應從而使其阻斷其養分供給，可使腫瘤缺乏血供，腫瘤會逐漸縮小或者消退，所以抗血管生成藥物是近幾年臨床上治療惡性腫瘤的重要靶點。VEGF可參與腫瘤的生長、浸潤和轉移，可與 VEGFR2 相結合，從而介導血管和淋巴管的生成[10]。貝伐珠單抗作為重組人單克隆抗體，能夠與 VEGF競爭性結合受體，從而抑制 VEGF 誘導的血管新生，起到抑制癌細胞生長的作用[11-12]。貝伐珠單抗具有不良反應少、不易產生抗藥性和靶向性強等優點。重組人血管內皮抑制素作為一種能夠抑制內皮細胞遷移的抗血管生成類藥物，可以阻礙腫瘤血管新生，進而讓腫瘤細胞的養分供給中斷，加速腫瘤細胞的死亡，最終達到阻斷其增殖和轉移[13-14]。

本研究聯用兩種抗腫瘤血管生成藥物用于治療NSCLC，分別通過阻斷VEGF受體和抑制內皮細胞遷移兩種機制方面抑制腫瘤細胞新生血管生成，以提高臨床療效。治療后治療組CBR和ORR顯著高于對照(P<0.05)，提示聯用重組人血管內皮抑制素可提高治療效果，其療效高于單用貝伐珠單抗組。治療后2組生活質量量表各條目評分顯著升高(P<0.05)，并且治療組升高較多(P<0.05)，提示重組人血管內皮抑制素的使用可改善患者的生活質量。治療組OS、PFS、1 年和2 年生存率顯著高于對照組(P<0.05)，提示重組人血管內皮抑制素的使用能夠將患者的生存期延長。CYFRA21-1主要表達在肺組織，特別是肺部腫瘤上皮細胞細胞質中，在機體正常時其血清含量較低，當肺部出現癌變時，CYFRA21-1可被釋放進入血液，CYFRA21-1水平明顯增高[15]。CEA 是一種廣譜的腫瘤標志物，在肺癌的鑒別診斷和病情監測等方面發揮重要作用[16]。治療后2組血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平顯著降低(P<0.05)；并且治療組降低較明顯(P<0.05)，提示聯用重組人血管內皮抑制素可降低血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合重組人血管內皮抑制素能夠有效地治療中晚期非小細胞肺癌，降低患者血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平，安全性較好，值得在臨床上推廣應用。