甘氨雙唑鈉對誘導(dǎo)化療后局部晚期鼻咽癌的增敏研究

李國慶 徐冰清 彭世義 許新華 邱 楊 涂子為

鼻咽癌由于特殊的解剖結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，放射治療是其主要的治療手段。早期鼻咽癌單純放療5年生存率達(dá)90%以上[1-2]，但約70%的鼻咽癌確診時已是局部晚期，5年生存率僅為40%～70%[3-4]。誘導(dǎo)化療+同期放化療是目前局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]，但局晚鼻咽癌復(fù)發(fā)率仍有10%～20%[6-7]，且照射野內(nèi)復(fù)發(fā)占60%[8]，如此高的復(fù)發(fā)率很可能與乏氧細(xì)胞對射線的抗拒有關(guān)[9-10]。聯(lián)合乏氧細(xì)胞增敏劑，改善腫瘤細(xì)胞乏氧，提高射線的敏感性，可降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移幾率，從而有望延長局部晚期鼻咽癌患者的長期生存。甘氨雙唑鈉(metronidazole amino acidum natrium,CMNa)是一種乏氧細(xì)胞增敏劑，研究證實(shí)它在肺癌、食管癌等腫瘤的放療中可增強(qiáng)放療療效且對正常組織毒副作用小[11-17]。何振宇等[18-20]的研究發(fā)現(xiàn)甘氨雙唑鈉聯(lián)合同期放化療可提高晚期鼻咽癌的近期療效，但關(guān)于甘氨雙唑鈉聯(lián)合同期放化療對晚期鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效的研究較少，且都是基于同期放化療+輔助化療模式的分析，誘導(dǎo)化療后放化療同期加甘氨雙唑鈉是否仍有增敏效果目前暫無文獻(xiàn)報(bào)道。 本文擬研究誘導(dǎo)化療后甘氨雙唑鈉聯(lián)合順鉑同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的近期與遠(yuǎn)期療效，明確新的治療模式下甘氨雙唑鈉的放療增敏效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2015年1月我院就診的初治Ⅲ～Ⅳ期局部晚期鼻咽癌患者202例。所有病例均經(jīng)病理確診為鼻咽未分化型非角化癌，胸部CT、腹部B超、全身骨掃描等排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。將患者隨機(jī)分為研究組和對照組，其中研究組100例，對照組102例。2組患者的一般特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 患者一般特征/例

1.2 治療方案

2組頭頸肩面罩+真空墊固定，CT模擬機(jī)定位，6 MV的X線加速器調(diào)強(qiáng)照射，鼻咽原發(fā)灶(GTVnx)處方劑量:68～72 Gy/30～33次，頸部陽性淋巴結(jié)(GTVnd)處方劑量:66～70 Gy/30～33次，淋巴引流預(yù)防區(qū)照射劑量:高危區(qū)(CTV1)：60 Gy/30～33次，低危區(qū)(CTV2)：54～56 Gy/30～33次。1次/日，5次/周，共治療6～7周。2組均先行2周期“吉西他濱+鉑類”或“多西他賽+鉑類”方案誘導(dǎo)化療后行同期放化療，放療同期使用順鉑80 mg/m2單藥化療，每3周1次。研究組同期配合CMNa 800 mg/m2，放療前1 h靜脈滴注，每周3次。

1.3 療效評價

用鼻咽+頸部MRI判斷鼻咽原發(fā)灶及頸部陽性淋巴結(jié)消退情況，療效評價采用WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 隨診方式

采用門診隨訪、電話回訪或微信等方式隨訪，隨訪截止至2020年8月1日。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

治療結(jié)束后，研究組和對照組的腫瘤完全緩解率分別為94.0%(94/100)和84.3%(86/102)，研究組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.882,P=0.027)。

2.2 遠(yuǎn)期療效

研究組和對照組的5年總生存率分別為84.4%和64.3%，5年無進(jìn)展生存率分別為76.5%和60.7%，研究組比對照組的生存率明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1，圖2。

圖1 研究組和對照組總生存率的比較

圖2 研究組和對照組無進(jìn)展生存率的比較

3 討論

甘氨雙唑鈉是我國研制的一種硝基咪唑類放射增敏劑，其親電子作用能轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞受損分子的電子，使損傷固定下來，增強(qiáng)放療的損傷，特別是增強(qiáng)對乏氧細(xì)胞的潛在致死性損傷和亞致死性損傷，從而提高放療對腫瘤細(xì)胞的殺滅效能，且對正常組織無放射增敏效應(yīng)，是1種較安全的放療增敏藥物[21-22]。本研究首次對局部晚期鼻咽癌誘導(dǎo)+同期放化療模式下甘氨雙唑鈉的增敏效果進(jìn)行了探討。

我們的結(jié)果表明，甘氨雙唑鈉同期放化療組腫瘤完全緩解率為94.0%，對照組的腫瘤完全緩解率為84.3%，研究組較對照組的近期療效明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。與之一致，王玲等的研究[23]觀察甘氨雙唑鈉聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌，研究組腫瘤的完全緩解率為42.9%，對照組的為20.0%(P<0.05)，表明甘氨雙唑鈉聯(lián)合放化療治療肺癌具有協(xié)同抗腫瘤作用。何振宇等[18]的研究證實(shí)甘氨雙唑鈉聯(lián)合順鉑同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的腫瘤完全緩解率(93.33%)高于對照組的73.67%(P<0.05)，提高了局部晚期鼻咽癌同期放化療的近期療效，提示甘氨雙唑鈉具有明顯的放療增敏效果。

關(guān)于甘氨雙唑鈉聯(lián)合放化療對局部晚期鼻咽癌遠(yuǎn)期療效的影響，劉孟忠等[24]報(bào)道，CMNa組的5年總生存率，5年無復(fù)發(fā)生存率分別為77.7%和75.8%，對照組的分別為62.4%和63.0%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，劉孟忠的研究是基于常規(guī)放療模式下的研究。與其結(jié)果一致，我們的研究是在調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)時代的新的綜合治療模式下，CMNa組和對照組的5年總生存率，5年無進(jìn)展生存率分別為84.4%和64.3%，76.5%和60.7%，CMNa組比對照組的生存率明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明甘氨雙唑鈉不僅可以提高局部晚期鼻咽癌的近期腫瘤消退率，也可以提高患者的遠(yuǎn)期生存率。

綜上所述，甘氨雙唑鈉可提高誘導(dǎo)化療+同期放化療模式下局部晚期鼻咽癌的近期療效及遠(yuǎn)期療效，具有一定的臨床應(yīng)用價值，但需開展大樣本的多中心隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證明。