直腸應(yīng)用吲哚美辛栓對(duì)于經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎的預(yù)防作用：一項(xiàng)傾向性匹配分析研究

許晨 楊魏 任健吾 周衛(wèi)忠 劉圣 施海彬

經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)（percutaneous transhepatic biliary stent insertion，PTBS）因其安全有效，且能夠有效提高患者生存質(zhì)量，已成為惡性膽道梗阻的常規(guī)姑息性治療方式[1-3]。急性胰腺炎是PTBS術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，既往文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為3.5%～25.0%[4-9]。雖然大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕度胰腺炎，經(jīng)保守治療后即可恢復(fù)，但仍有極少數(shù)會(huì)發(fā)展為重癥，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)和多器官功能衰竭，甚至危及生命[10-11]。而且，即使為輕度胰腺炎，也依然會(huì)導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)且費(fèi)用增加，影響治療效果。因此在臨床工作中尋找一種安全有效的預(yù)防方法具有重要意義。

吲哚美辛作為非甾體類消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）的一種，在預(yù)防內(nèi)鏡逆行胰膽道造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）術(shù)后胰腺炎的發(fā)生中呈現(xiàn)出良好的作用。近年來(lái)，不乏有大樣本的前瞻性對(duì)照研究報(bào)道吲哚美辛可有效降低ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率[12-14]。此外，包括歐洲內(nèi)鏡協(xié)會(huì)在內(nèi)的多個(gè)指南推薦術(shù)前或術(shù)后直腸應(yīng)用吲哚美辛栓以預(yù)防胰腺炎的發(fā)生[15-17]。與ERCP相比，PTBS患者術(shù)前常規(guī)使用吲哚美辛是否也能顯著降低其術(shù)后血淀粉酶的水平及胰腺炎的發(fā)生率，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。

傾向性得分匹配（propensity score matching，PSM）是一種基于個(gè)體的傾向得分值而進(jìn)行匹配分析的統(tǒng)計(jì)方法。本研究以回顧性收集的接受PTBS治療的惡性膽道梗阻患者的臨床資料為基礎(chǔ)，采用PSM法平衡掉組間的混雜因素，然后再對(duì)比兩組療效，有效減少了非隨機(jī)設(shè)計(jì)下混雜因素帶來(lái)的偏倚，使研究結(jié)果更具說(shuō)服力[18]。本研究的目的在于探究術(shù)前直腸應(yīng)用吲哚美辛栓預(yù)防術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎的有效性和安全性，以評(píng)估其在PTBS患者中的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、一般材料

回顧性收集2019年6月至2021年1月于我科收治且行PTBS術(shù)的惡性膽道梗阻患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）所有患者均經(jīng)腫瘤病理或影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為惡性膽道梗阻；（2）患者術(shù)前及術(shù)后的血清學(xué)指標(biāo)齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）3個(gè)月內(nèi)有胰腺炎病史；（2）胰腺切除病史；（3）膽腸吻合口狹窄所致的膽道梗阻。根據(jù)既往文獻(xiàn)結(jié)果[6,8,19]及臨床經(jīng)驗(yàn)，將下述因素納入匹配分析：性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型、梗阻部位、術(shù)前血清淀粉酶（serum amylase，AMS）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、支架數(shù)目、碘-125粒子條植入、外引流管植入、術(shù)中胰管顯影以及支架末端釋放位置。研究期間共計(jì)納入141例患者，其中吲哚美辛組29例，未用藥組112例，篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 流程

二、方法

（一）術(shù)前準(zhǔn)備

向患者及家屬交代治療意義及可能的并發(fā)癥，并在術(shù)前簽署書(shū)面知情同意書(shū)。患者術(shù)前禁食12 h，同時(shí)常規(guī)行血常規(guī)、生化、凝血和血清淀粉酶檢測(cè)。利用CT和/或磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）評(píng)估膽管狹窄及腫瘤情況。排除藥物禁忌癥后，于術(shù)前30 min給予患者吲哚美辛栓（宜昌人福藥業(yè)）100 mg納肛。

（二）操作步驟

使用2%利多卡因（5 mL）進(jìn)行局部麻醉，經(jīng)右側(cè)腋中線第9肋和/或劍突下用22G Chiba針（Cook，美國(guó)）對(duì)肝內(nèi)膽管進(jìn)行穿刺，然后引入套管造影。選擇合適的膽道分支，在透視下調(diào)整穿刺角度。成功穿刺后，引入0.018 in微導(dǎo)絲，然后退針并交換入6 F三件套管鞘。將三件套管鞘送入肝內(nèi)肝管，引入0.038 in超滑導(dǎo)絲，然后試探著通過(guò)梗阻段進(jìn)入十二指腸。成功后退出管鞘并交換入6 F導(dǎo)管鞘。透視下精確定位，通過(guò)導(dǎo)絲引導(dǎo)經(jīng)鞘植入膽道金屬支架，使其位于狹窄部位。注意支架首尾末端應(yīng)比狹窄節(jié)段長(zhǎng)1.5～2 cm。若行粒子植入，則經(jīng)另一導(dǎo)絲置入5 F長(zhǎng)鞘后引入碘-125粒子條然后釋放。最后經(jīng)外鞘注入少量稀釋造影劑，顯示支架開(kāi)放良好，造影劑成功進(jìn)入腸道。此外，若患者術(shù)前存在明確膽系感染，則保留一根外引流管。常規(guī)用明膠海綿條裝入鞘內(nèi)，邊退鞘邊推進(jìn)海綿條以充填穿刺路徑。本研究中共使用3種裸自膨式膽道金屬支架，分別是E-Luminexx （Bard Peripheral Vascular，美國(guó)），S.M.A.R.T（Cordis，美國(guó)），Zilver（Cook，美國(guó)），直徑為8 mm，長(zhǎng)度為40～100 mm。

（三）隨訪與觀察指標(biāo)

術(shù)后常規(guī)予以保肝、護(hù)胃及抗感染等支持治療，并于3 h及24 h后進(jìn)行血淀粉酶的檢測(cè)。詳細(xì)觀察記錄患者術(shù)后臨床癥狀。觀察兩組患者PTBS術(shù)后血淀粉酶水平及高淀粉酶血癥和胰腺炎的發(fā)生率。若出現(xiàn)血淀粉酶異常升高，則予以生長(zhǎng)抑素及禁食處理。記錄兩組患者膽道感染等其他支架植入后并發(fā)癥和消化道出血等藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

三、定義和標(biāo)準(zhǔn)

本研究中胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[20]：（1）急性出現(xiàn)的持續(xù)性的上腹部疼痛；（2）PTBS術(shù)后血淀粉酶超過(guò)正常測(cè)定值3倍及以上；（3）典型胰腺炎的影像學(xué)表現(xiàn)。以上3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中符合2項(xiàng)及以上即診斷為術(shù)后急性胰腺炎。胰腺炎嚴(yán)重程度的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）輕度：無(wú)局部或全身并發(fā)癥，無(wú)器官衰竭；（2）中度：48 h內(nèi)好轉(zhuǎn)的器官衰竭和/或其他并發(fā)癥；（3）重度：持續(xù)存在的器官衰竭。此外，高淀粉酶血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[21]：PTBS術(shù)后血淀粉酶超過(guò)正常測(cè)定值但無(wú)急性的持續(xù)性上腹痛。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件安裝PS Matching模塊后，按照1∶4最鄰近法匹配分析兩組的基線資料，卡鉗值設(shè)定為0.05。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布則以（±s）表示，若不符合則以M（P25～P75）表示，采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基線資料

實(shí)驗(yàn)期間共計(jì)納入141名具有完整臨床資料且接受PTBS治療的惡性膽道梗阻患者，其中吲哚美辛組29例，未用藥組112例。經(jīng)1∶4匹配后，共計(jì)110例患者納入分析，其中吲哚美辛組22例，男13例，女9例，平均年齡67.8±13.4歲（43～89歲）；未用藥組88例，男40例，女48例，平均年齡64.8±10.9歲（28～89歲）。兩組患者匹配前后的基線資料見(jiàn)表1，匹配后的基線資料組間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

二、吲哚美辛對(duì)術(shù)后血淀粉酶水平的影響

術(shù)前兩組患者血淀粉酶水平無(wú)顯著差異（P=0.172），但術(shù)后3 h及24 h血淀粉酶水平吲哚美辛組均顯著低于未用藥組（P=0.007，P=0.026），詳見(jiàn)表2。這表明PTBS術(shù)前直腸應(yīng)用吲哚美辛栓可顯著降低患者術(shù)后血淀粉酶水平。

表2 兩組術(shù)后血清淀粉酶水平的比較（U/L）

三、吲哚美辛對(duì)術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎發(fā)生率的影響

本研究中沒(méi)有中重度胰腺炎發(fā)生。兩組術(shù)后胰腺炎總體發(fā)生率為11.8%，其中吲哚美辛組胰腺炎發(fā)生率為4.5%，未用藥組為13.6%。兩組術(shù)后胰腺炎發(fā)生率未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.417）。此外，兩組共有12例（10.9%）發(fā)生術(shù)后高淀粉酶血癥，其中吲哚美辛組2例（9.1%），未用藥組10例（11.4%）。兩組術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.999），詳見(jiàn)表 3。

表3 兩組術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎發(fā)生率的比較（%）

四、并發(fā)癥

本次研究中沒(méi)有與吲哚美辛相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。此外，支架植入后其他并發(fā)癥共有14例（12.7%），其中吲哚美辛組術(shù)后有2例（9.1%）出現(xiàn)膽系感染，未用藥組9例（10.2%）出現(xiàn)膽系感染，2例（2.3%）出現(xiàn)穿刺口滲液。所有患者經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)，詳見(jiàn)表4。

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥（%）

討 論

雖然直腸應(yīng)用吲哚美辛栓已被證實(shí)能夠有效預(yù)防RECP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生，并被國(guó)內(nèi)外的指南所推薦，但是該方法對(duì)于PTBS患者是否同樣有效尚需要進(jìn)一步研究。本研究通過(guò)比較兩組術(shù)后的血淀粉酶水平及胰腺炎的發(fā)生率，同時(shí)記錄其他并發(fā)癥的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)前直腸應(yīng)用吲哚美辛栓能有效降低PTBS術(shù)后患者的血淀粉酶水平且相對(duì)安全。此外，本研究所有患者中共13例（11.8%）發(fā)生了術(shù)后胰腺炎，與既往文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率相一致[4-9]。

本研究中，雖然吲哚美辛組術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率（4.5%）明顯低于未用藥組（13.6%），但是組間差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.417），這可能是由于吲哚美辛組病例數(shù)較少且PTBS術(shù)后胰腺炎本身的發(fā)生率不高所致。此外，兩組術(shù)后3 h和24 h的血淀粉酶水平均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007，P=0.026）。因此，我們認(rèn)為術(shù)前直腸應(yīng)用吲哚美辛栓有效降低了PTBS術(shù)后患者的血淀粉酶水平，且對(duì)于胰腺炎尚存在一定的預(yù)防作用。吲哚美辛的主要不良反應(yīng)包括消化道出血、潰瘍及腎功能衰竭等[22]，但在本研究中未見(jiàn)報(bào)道。此外，兩組患者膽道感染或膽汁滲漏等其他支架植入后并發(fā)癥的發(fā)生率相似。直腸應(yīng)用吲哚美辛栓并沒(méi)有增加額外并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，是一種相對(duì)安全的預(yù)防方法。

本研究中，所有患者均采取經(jīng)直腸給藥。與口服給藥途徑相比，直腸途徑的生物利用度更高，接近100%，而口服給藥的生物利用度約為50%～60%。此外，藥物經(jīng)直腸途徑吸收更快，給藥約30 min后即可達(dá)到濃度高峰，而口服給藥約在2 h后達(dá)到藥物濃度高峰[23-24]。Zheng等[25]推薦經(jīng)直腸給予NSAIDs，并認(rèn)為該方法安全有效地預(yù)防了ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。最后，經(jīng)直腸給藥也盡可能避免了應(yīng)用NSAIDs而可能引起的上消化道出血的發(fā)生。既往研究報(bào)道，無(wú)論術(shù)前或術(shù)后經(jīng)直腸給藥對(duì)ERCP術(shù)后胰腺炎均具有良好的預(yù)防效果[26-27]。本研究中，結(jié)合其藥物動(dòng)力學(xué)考慮，所有患者均采用術(shù)前半小時(shí)給藥，這樣在術(shù)中及手術(shù)結(jié)束時(shí)，藥物濃度達(dá)到高峰，有利于充分發(fā)揮預(yù)防效果。但值得注意的是，既往文獻(xiàn)多為內(nèi)鏡下的研究，關(guān)于吲哚美辛預(yù)防PTBS術(shù)后胰腺炎的具體給藥時(shí)機(jī)有待于進(jìn)一步的大樣本前瞻性臨床研究。

除吲哚美辛外，胰酶抑制劑理論上可以抑制胰腺外分泌功能從而降低胰腺的自身消化水平，理論上同樣可以預(yù)防術(shù)后胰腺炎[28]。錢(qián)曉軍等[29]表明在經(jīng)皮肝穿刺膽管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）術(shù)中適當(dāng)采用胰酶抑制劑（加貝酯），可有效防治急性胰腺炎的發(fā)生。但對(duì)于胰酶抑制劑，臨床多用于治療胰腺炎，對(duì)于其是否具有預(yù)防作用仍然存在爭(zhēng)議。此外，由于吲哚美辛栓價(jià)格便宜，直腸給藥使用方便，且短期使用無(wú)明顯的副作用，因而本研究更推薦運(yùn)用吲哚美辛栓預(yù)防PTBS術(shù)后高淀粉酶和胰腺炎。

本研究存在一定的局限性。首先，本文屬于回顧性研究，雖然使用了PSM法對(duì)患者基線資料進(jìn)行平衡，但結(jié)果的可靠性仍低于前瞻性對(duì)照研究。其次，本研究的樣本量較少且兩組術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，我們對(duì)于吲哚美辛的給藥時(shí)機(jī)未予研究。因此，我們計(jì)劃下一步將進(jìn)行一項(xiàng)大樣本的前瞻性對(duì)照研究，進(jìn)一步明確吲哚美辛的預(yù)防作用，探討不同的給藥時(shí)機(jī)，并且加入胰腺炎炎癥因子指標(biāo)的檢測(cè)，以探究PTBS術(shù)后胰腺炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中更細(xì)致的變化。

綜上所述，本研究認(rèn)為術(shù)前常規(guī)直腸應(yīng)用吲哚美辛栓能有效降低PTBS術(shù)后的血淀粉酶水平，且相對(duì)安全，值得進(jìn)一步臨床研究。