外科切除與微波消融對非小細(xì)胞肺癌治療的應(yīng)用比較

訾洋 韋偉 楊澤軍 王曼璐 賈廣志 秦孝軍 關(guān)利君

肺癌是全世界最常見且病死率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌占80%以上[1]；因此，非小細(xì)胞肺癌的診療已受到全世界學(xué)者的重視。20世紀(jì)50年代肺葉切除開始作為非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，同時也將外科切除術(shù)視為肺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，提高了患者遠(yuǎn)期生存率。但由于肺癌發(fā)病較為隱匿，約有80%的患者確診時已失去了手術(shù)切除的機(jī)會[2]。微波消融術(shù)（microwave ablation，MWA）的出現(xiàn)，逐漸成為了不能切除或拒絕切除患者的重要治療手段，也因?yàn)槠溥m用范圍廣、預(yù)后好、并發(fā)癥少等特點(diǎn)受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。而如何選擇外科切除術(shù)或MWA能為肺癌患者提供更好的預(yù)后成為了學(xué)者的共同難題。本文對外科切除術(shù)與MWA的應(yīng)用范圍及預(yù)后進(jìn)行了綜述比較，為未來研究不同類型肺癌的治療方法提供參考。

一、外科切除與MWA介紹

（一）外科切除

非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段為外科切除，分為根治性切除和姑息性切除，均在提高患者生存質(zhì)量及延長生存期的前提下，盡量根治性切除腫瘤及淋巴結(jié)清掃，以減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，并緩解腫瘤引起的一系列臨床癥狀。對于一般狀況平穩(wěn)（Karnofsky評分≥ 60）、心肺功能良好、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（或僅有部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）及少數(shù)伴有肺外轉(zhuǎn)移的肺癌患者均可選擇外科切除[3]。對于Ⅰ期、Ⅱ期和部分ⅢA期肺癌，肺葉切除加肺門縱隔淋巴結(jié)清掃已成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，5年平均生存率分別為74%、42.8%和27.3%[4-7]。而部分ⅢB和Ⅳ期肺癌因?yàn)槌３：喜?yán)重的肺外侵犯或轉(zhuǎn)移情況，所以晚期肺癌是否可行切除術(shù)爭議較大。有學(xué)者認(rèn)為[8]，姑息性切除部分腫瘤，可以最大限度保留肺功能，降低腫瘤負(fù)荷，減輕腫瘤的毒性反應(yīng)，消除患者心理負(fù)擔(dān)，也有益于延長生存期。

（二）WMA

大部分肺癌患者因?yàn)榇_診時已是中晚期而喪失了外科切除的機(jī)會，還有部分患者因?yàn)樾姆喂δ茌^差、高血壓、糖尿病等原因同樣放棄外科切除。盡管這些年放化療對于這些患者的生存期有明顯的改善和提高，但與外科切除相比，放化療的生存率十分有限，所以總體效果仍然不容樂觀。因此，臨床上亟需一種新的治療方法，不僅要比放化療效果更好，還要更接近切除治療的效果[9]。MWA的出現(xiàn)與完善，已逐漸成為肺癌非外科切除的有效治療方法，其主要優(yōu)勢有微創(chuàng)、恢復(fù)時間短、患者痛苦較小等。其原理如下[10-11]：在數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、CT、超 聲等影像技術(shù)引導(dǎo)下，經(jīng)皮膚將微波消融針穿入腫瘤內(nèi)，利用微波場使腫瘤中的碳水化合物、蛋白質(zhì)等極性分子和鈉、鉀、氯離子等帶電粒子激烈轉(zhuǎn)動和碰撞振動而產(chǎn)生熱效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)的溫度在短時間內(nèi)迅速升高而發(fā)生凝固性壞死，以達(dá)到治療效果。對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期肺癌，MWA后5年生存率與外科切除無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且可以成為老年肺癌患者安全可靠的治療方法之一[9,12]。對于ⅢB期和Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌，有學(xué)者認(rèn)為[13-14]MWA可以有效減輕腫瘤負(fù)荷，且與化療聯(lián)合，可提高患者的疾病控制率，延長患者生存期。

二、外科切除與WMA比較

（一）不同分期的治療比較

隨著低劑量CT在肺癌篩查中的普遍應(yīng)用以及影像診斷技術(shù)的不斷提高，早期肺癌的診斷比例也在不斷增加。對于拒絕切除術(shù)或一般狀況較差而不能手術(shù)切除的患者，MWA具有和外科切除幾乎一樣的治療效果。有文獻(xiàn)指出[17]MWA與外科切除在總生存期（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率等方面無明顯差異，且MWA術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥要少于肺葉切除。2018年Yao[18]對Ⅰ期患者分別行MWA和外科切除，OS分別為5.97±0.33年（95%CI：5.32，6.62 年），5.81±0.26 年（95%CI：5.31，6.32年），MWA后第1、3、5年生存率分別為100%、92.6%和50.0%，外科切除為100%、90.7%和46.3%，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2018年Wang[19]回顧性報道，對Ⅰ期肺癌患者分別行MWA和外科切除，中位生存期（median survival time，MST）分別為32.74±0.94（7～36）個月和32.45±0.74（0～36）個月，MWA后1年和2年總生存率分別為97.82%、91.30%，外科切除分別為97.65%、90.59%，MWA和外科切除無明顯差異，并且行MWA的患者比行外科切除的患者住院時間更短，花費(fèi)更少。所以，利用MWA治療早期肺癌患者，不僅可以達(dá)到與外科切除一樣的根治效果，亦可縮短患者住院時間，降低治療費(fèi)用。

中晚期肺癌是世界各國學(xué)者的共同難題，目前并無單一、完美的治療方法，需要通過多學(xué)科聯(lián)合來延長患者的生存期，改善生活質(zhì)量。部分學(xué)者認(rèn)為對于晚期肺癌患者，外科切除的意義有限；但也有學(xué)者認(rèn)為，外科切除部分瘤灶可減輕腫瘤負(fù)荷，并且術(shù)前輔助性放化療可以增加患者完成計(jì)劃劑量化療的概率、限制腫瘤細(xì)胞微擴(kuò)散的能力、減小腫瘤最大徑而增加可切除性等[20]。2011年Shumway[21]報道，對53例晚期肺癌患者放化療后行外科切除，1年和2年總生存率分別為85.5%和61.6%，1年和2年無瘤生存率分別為67.9%和42.8%，中位PFS為14.6個月，明顯高于單純放化療組，并且81%的患者病理分期降級。2019年Laura[22]報道，利用放化療聯(lián)合外科切除，治療27例晚期肺癌患者，分析顯示OS為75.56個月，第1、3、5年生存率分別為74.1%、57.8%、53.3%。近年來，因?yàn)镸WA獨(dú)特的優(yōu)勢，不少學(xué)者試圖與放化療等方法聯(lián)合，提高中晚期肺癌患者的生存期。2013年高云姝等[23]對58例晚期肺癌患者行MWA聯(lián)合化療，結(jié)果MST為13.2個月，1年生 存 率 為49.3%。2015年Wei等[24]對39例 晚期肺癌患者行MWA聯(lián)合化療，MST達(dá)21.3個月（95%CI：17.0～25.4）。2016年何春雷等[25]報道對Ⅲ期周圍性肺癌患者行單純MWA病情控制率為55.43%，MST為27.86個月，行MWA聯(lián)合放化療病情控制率為72.82%，MST為32.63個月。由此可見，晚期肺癌的治療是一個十分棘手的問題，無論MWA還是外科切除，都需要與其他學(xué)科聯(lián)合，相互合作、相互彌補(bǔ)，共同提高患者的生存期及生存質(zhì)量。但是，對于晚期肺癌患者究竟選擇MWA還是外科切除能獲得最大的效益，還需更多研究和探討。

（二）并發(fā)癥的比較

外科切除術(shù)后并發(fā)癥包括持續(xù)性肺漏氣、肺水腫、急性肺損傷、術(shù)后感染、血胸、膿胸、血栓形成、肺葉扭轉(zhuǎn)、肺梗死以及心臟疝等。其中肺水腫、急性肺損傷、肺葉扭轉(zhuǎn)、肺梗死及心臟疝等死亡率較高，急性肺損傷死亡率可接近80%，心臟疝雖發(fā)生率較低，但死亡率高達(dá)40%；持續(xù)性肺漏氣、術(shù)后感染、血胸等雖然相對死亡率不高，但處理相對復(fù)雜，必要時需再次手術(shù)處理[26]。

MWA術(shù)后常見的并發(fā)癥有氣胸、胸腔積液、術(shù)中出血、術(shù)后感染、神經(jīng)損傷以及支氣管胸膜瘺等。其中最常見的并發(fā)癥為氣胸和胸腔積液，發(fā)生率為30%～53.8%，然而僅有10%的患者需要行胸腔閉式引流[27]；對于術(shù)中出血的患者，用消融針對出血點(diǎn)行短暫的加熱即可止血[17,27-29]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)記載[29]，肺癌MWA后死亡率、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率分別為0～5.6%和3.0%～24.5%，必要時須多學(xué)科聯(lián)合治療。

所以，相對于MWA而言，外科切除術(shù)須在術(shù)前更加仔細(xì)制定手術(shù)計(jì)劃、評估患者狀態(tài)及預(yù)測并發(fā)癥發(fā)生概率。有文獻(xiàn)報道，年齡、吸煙、有無合并基礎(chǔ)疾病、手術(shù)術(shù)式、肺功能等因素與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)，術(shù)前對相關(guān)因素進(jìn)行分析，可為順利渡過圍術(shù)期和提高手術(shù)安全性提供積極的臨床指導(dǎo)[30-33]。

（三）腫瘤大小對外科切除及MWA預(yù)后的影響

無論對于外科切除還是MWA，腫瘤最大徑都影響著復(fù)發(fā)率。2009年Li等[34]報道，對325例早期非小細(xì)胞肺癌患者行外科切除術(shù)后，顯示腫瘤直徑≤2 cm、2 cm＜腫瘤直徑≤3 cm、3 cm＜腫瘤直徑≤5 cm、5 cm＜腫瘤直徑≤7 cm 和腫瘤直徑 ＞ 7 cm的患者5年總生存率分別為75.49%、74.58%、60.87%、55.63% 和46.15%（P=0.025）。2017年劉文科等[35]報道，腫瘤直徑 ＞ 20 mm的患者行切除術(shù)后PFS明顯低于腫瘤直徑≤19 mm的患者（P=0.026）。2019年Yun等[36]報道，對1 311例早期肺癌患者行肺癌根治術(shù)后，結(jié)果顯示腫瘤直徑＜3.55 cm的患者OS為71.72個月，腫瘤直徑≥ 3.55 cm的患者OS為56.38個月（P＜0.001）。Wolf等[37]在2008年報道，對50例肺部腫瘤患者行MWA，發(fā)現(xiàn)最大徑＞ 3 cm的腫瘤更可能復(fù)發(fā)。Yang等[38]2014年的回顧性研究顯示，對47例ⅠA或ⅠB期肺癌患者行MWA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)直徑≤3.5 cm的腫瘤生存期長于直徑＞ 3.5 cm的腫瘤。DAS等[15]在2019年研究發(fā)現(xiàn)，對于ⅢB、Ⅳ期患者，腫瘤直徑≤3 cm的患者，MST為30.0個月，中位PFS為11.0個月。對于腫瘤＞ 3.0 cm的患者，MST為24.5個月，中位PFS為10.5個月。Zhong等[9]在2017年報道，對113例肺癌患者行MWA，其中2例早期肺癌患者腫瘤進(jìn)展，且腫瘤最大徑均＞3 cm，16例晚期患者腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)，其中13例患者腫瘤最大徑＞ 3 cm。因此，腫瘤最大徑對外科切除和MWA的預(yù)后都有較大的影響。雖然目前的研究發(fā)現(xiàn)早期非小細(xì)胞肺癌選擇外科切除或MWA的預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨著腫瘤最大徑的增大，外科切除和MWA的預(yù)后是否仍然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還需進(jìn)一步探討研究。

（四）肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對外科切除及MWA預(yù)后的影響

淋巴結(jié)是肺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑，并且發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險隨著腫瘤直徑增大而增高[39-41]，即使腫瘤直徑小于2 cm，也同樣有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。尤其對于癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）≥ 5 ng/mL的肺腺癌，更應(yīng)注意淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有文獻(xiàn)報道，肺癌縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為30%～40%，如縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則預(yù)后較差[36,42]。而MWA目前無法解決淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的問題。所以，在MWA前應(yīng)完善相關(guān)檢查，確定是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，判斷其預(yù)后。由此可見，對于腫瘤直徑較大（尤其＞ 3 cm的腫瘤）或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，若符合外科切除的適應(yīng)證，還應(yīng)首選外科切除。而對于直徑較小的腫瘤選擇MWA還是外科切除，還需進(jìn)一步研究探討，保證患者受益最大化。

（五）腫瘤位置對外科切除及MWA的影響

腫瘤的位置無論對于外科切除還是MWA都有較大的影響，尤其是位于肺門附近的中央型肺癌。中央型肺癌是指起源于肺段支氣管開口以近，位置靠近肺門的肺癌，約占肺癌總數(shù)的60.0%～70.0%[43]。其解剖部位及病理類型的特殊性，大大提高了手術(shù)的風(fēng)險、手術(shù)難度及發(fā)生并發(fā)癥的概率[44]。中央型肺癌的治療主要以外科切除為主，并在幾十年的發(fā)展中逐漸高端、逐漸成熟。從全肺切除發(fā)展到現(xiàn)在的袖狀肺葉切除，從傳統(tǒng)的開胸手術(shù)發(fā)展到電視輔助胸腔鏡手術(shù)，不僅明顯緩解了肺功能的喪失、降低了手術(shù)風(fēng)險及并發(fā)癥的發(fā)生概率，還改善了患者生存質(zhì)量、提高了術(shù)后生存率。2019年Li等[45]統(tǒng)計(jì)分析后報道，中央型肺癌行袖狀肺葉切除術(shù)后，1年、3年、5年的生存率分別為38.00%、27.80%、25.77%。2019年閔偉偉等[46]報道，對早期肺癌患者行電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery，VATS），1年 和2年 無 瘤 生 存 率 分 別 為84.2%、73.7%。2020年Dong等[47]報道，對112例中央型肺癌患者在電視胸腔鏡下行支氣管袖狀切除術(shù)，3年OS率估計(jì)為 68.8%（95%CI：53.7～83.9），3年 PFS 率估計(jì)為60.8%（95%CI：45.1～76.5）。由此可見，對于中央型肺癌，外科切除術(shù)的發(fā)展已十分成熟及可靠。

然而MWA的療效雖然明確可靠，但大部分手術(shù)來自于周圍型肺癌，而中央型肺癌的數(shù)據(jù)相對較少。中央型肺癌因與心血管、支氣管、食管等重要臟器關(guān)系密切，不能像外科一樣直接觀察及分離重要臟器，導(dǎo)致MWA易造成嚴(yán)重并發(fā)癥或因消融不完全而使腫瘤復(fù)發(fā)。有學(xué)者認(rèn)為[48]，鄰近這些重要組織的中央型肺癌，可通過降低消融功率、人工氣胸、縮短消融時間、嚴(yán)格把握適應(yīng)證等方法進(jìn)行消融。然而也有學(xué)者認(rèn)為[49]，若經(jīng)皮穿刺消融，路徑較長，會損傷較大的血管及支氣管，可引起大血管出血和支氣管胸膜瘺，所以應(yīng)把中央型肺癌列為經(jīng)皮穿刺熱消融的禁忌證。同時，隨著多學(xué)科多器械的融合發(fā)展，也有支氣管鏡引導(dǎo)射頻消融的報道，以及支氣管鏡引導(dǎo)的MWA研究[10,50]。相信在不久的將來，對于中央型肺癌，MWA也可以像外科切除一樣成熟可靠。綜上所述，目前對于中央型肺癌而言，若有切除手術(shù)適應(yīng)證，還應(yīng)首選外科切除。

四、總結(jié)

肺癌是目前世界上惡性腫瘤病死率最高的疾病之一，也是世界各國學(xué)者需共同攻克的重點(diǎn)和難點(diǎn)。對于可耐受手術(shù)的患者，外科切除依然是首選的治療方法，尤其對于腫瘤直徑較大、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或中央型肺癌的患者，外科切除癌灶并行淋巴結(jié)清掃可大大提高遠(yuǎn)期生存率。而對于無法進(jìn)行外科切除或拒絕切除的患者，MWA是一種非常可靠的替代治療方法，其效果也受到了世界各國學(xué)者的肯定。對于晚期肺癌患者，無論外科切除或MWA都無法徹底根除腫瘤細(xì)胞，但可以通過聯(lián)合放療或化療等方法延長患者生存期，尤其是合理地使用MWA，可明顯減輕腫瘤負(fù)荷或解除頑固性疼痛等，提高晚期肺癌患者的生存質(zhì)量。另一方面，若早期肺癌患者經(jīng)影像學(xué)及相關(guān)檢驗(yàn)檢查證實(shí)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，行MWA的遠(yuǎn)期效果可與外科切除相媲美。因此，如何抉擇外科切除和MWA才能給早期非小細(xì)胞肺癌患者帶來最大的利益還需更多的學(xué)者進(jìn)一步探討研究。總之，外科切除、MWA或其他治療手段，都有各自的適用范圍及優(yōu)勢，應(yīng)相互彌補(bǔ)、取長補(bǔ)短，且無論選擇哪種治療方式，都需要仔細(xì)討論與評估，用最合理的方法提高患者的遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量。